165865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok előállítására
5 165865 6 általános képletű pirímidin-származékokkal reagáltatjuk, b) a kapott (III) általános képletű vegyületeket R3 Q általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, és c) a kapott (II) általános képletű vegyületek -ahol R3 ' R 3 csoportot jelent SR 6 csoportját hidrogenolízissel lehasítjuk. A találmány szerinti eljárással előnyösen R2 és R 4 helyén alkilcsoportot vagy halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ugyanis a megfelelő Mannich-bázisok előállításához ebben az esetben könnyen beszerezhető fenol-vegyületeket - pl. 2,6-dimetil-fenolt vagy 2,6-dibróm-fenolt -használhatunk fel. További előnyt jelent, hogy az R2 és R4 helyén alkilcsoportot vagy halogénatomot tartalmazó vegyületek különösen nagy hozammal állíthatók elő. A találmány szerint továbbá előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R2 és/vagy R 4 alkoxicsoportot, pl. metoxi- vagy etoxicsoportot jelent. E vegyületek közé tartoznak a jelentős antibakteriális hatással vagy hatásfokozó aktivitással rendelkező származékok, így a 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin és 3,4,5-trietoxihomológja, a 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin és a 2,4-diamino-5-(2-metil-3,4-dirnetoxi-benzil)-pirimidin. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2,6-Dietil-fenol (2,6-dietil-anilin diazóniumsójának hidrolízisével előállított termék), formaldehid és dimetilamin reakciójával 2,6-dietil-4-(N,N-dimetilamino-metil)-fenolt állítunk elő. 0,64 g nátriummetoxid 225 ml etilénglikollal készített oldatához keverés közben 24,5 g 2,6-dietil-4-(N,N-dimetilamino-metil)-fenolt és 19,5 g 2,4-diamino-6-metiltio-pirimidint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 140—150 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kivált sárga, gumiszerű anyagot acetonban oldjuk, az oldatot sósavval megsavanyítjuk, és az elegyet gőzfürdőn melegítjük. A kivált szilárd anyagot etilacetáttal és éterrel extraháljuk, majd csontszenes derítés alkalmazásával aceton és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 60%-os hozammal 2,4-diamino-5-(3,5-dietil4-hidroxi-benzil)-6-metiltio-pirímidin-hidrokloridot kapunk; op.: 210-212 °C (bomlás közben). 3,0 g, a fenti módon kapott pirimidin-vegyület és 0,91 g nátrium-metoxid 32 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához jeges hűtés közben 0,58 ml metiljodidot adunk. A lombikot lezárjuk, 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk. A gumiszerű maradékot a fenolos szennyezések eltávolítása érdekében nátriumhidroxid-oldatti extraháljuk, majd etanolban oldjuk, és az oldathoz sósavat adunk. A kivált szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 1,5 g 2,4-diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)- 6-metiltio-pirimidin-hidrokloridot kapunk; op.: 215-218°C. 1,0 g, a fenti módon kapott termék és 75 ml etanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk, és az elegyhez 2,5 óra alatt 7,5 g frissen aktivált Raneynikkelt adunk. Az elegyet a beadagolás után 9 órán át melegítjük és keverjük, majd a Raney-nikkelt leszűrjük és etanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot csontszenes derítés közben etanol és 5 éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,2 g fehér lemezes kristályos 2,4-diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidint kapunk. A termék 153-154 C°-on olvad; elemzési adatai megegyeznek a várt értékkel. uv * m „v : 27 ° nm (kation), 287 nm (semleges u termék). 2. példa 6,3 g 2,4-diamino-6-metiltio-pirimidin, 9,9 g N,N-dimetil-3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzilamin, 2,4 g 15 nátriummetoxid és 60 ml etilénglikol elegyét 4 órán át nitrogénatmoszférában, melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, ecetsavval semlegesítjük, és az etilénglikol egy részét lepároljuk. A maradékot néhány napig állni hagyjuk. 10,4 g szilárd 20 anyag válik ki. A szilárd anyagot elkülönítjük, és az anyalúgot vízbe öntjük. További 0,8 g termék válik ki; azaz összesen 11,4 g (89%) nyers terméket kapunk. 6,3 g, a fenti módon kapott nyers termék 25 ml 25 dimetilszulfoxiddal készített oldatához 1,05 g nátriummetoxid 10 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyhez ezután 2,8 g metiljodidot adunk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson 30 lepároljuk, és a maradékot híg nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A szilárd anyagot vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. 6g(93%) 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-metiltio-pirimidint kapunk, amely 1 etilacetátos átkristályosítás után 178—179 C°-on olvad. 35 1 g, a fenti módon kapott vegyület, 30 ml etanol, 1 ml ammóniumhidroxid és 6 g frissen aktivált Raney-nikkel elegyét 6 órán át melegítjük és keverjük. A forró reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 40 bepároljuk. A kapott 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzii)-pirimidin (Trimethoprim) etanolos átkristályosítás után 198-200 C°-on olvad; hozam: 54%. 3. példa 45 2,4 - Diamino- 5 - (3,5 - di-terc-butil-4-metoxi-benzil)pirimidin 5,06 g N,N-dimetil-3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilamint (Coffield és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 79, 5019 [1957] az 1. példában leírt módon 3,0 g 50 2,4-diamino-6-metiltio-pirimidinnel reagáltatunk. 5,3 g (67%) 2,4-diamino-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzil)-6-metiltio-pirimidint kapunk. A terméket hidrokloridjává alakítjuk, és etanolos átkristályosítással tisztítjuk. A tisztított vegyület 218-221,5 C°-on 55 olvad. A kapott terméket az 1. példában leírt módon metiljodiddal reagáltatjuk. 2,4-Diamino-5-(3,5-diterc-butil-4-metoxi-benzü)-6-metiltio-pirimidin-hidrokloridot kapunk, amely etanol és etilacetát elegyéből 60 átkristályosítva 215-216 C°-on olvad. Elemzés C2i H 32 N 4 0S-HC1 képletre: Számított: C = 59,33% H = 7,82% N = 13,18% Talált: C = 59,70% H = 7,85% 65 N= 13,14% 3
