165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
19 165856 20 PGF2cr t tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 0,23 g fenti végterméket kaphatunk. A termék . trimetilszilil-származékának nagy feloldóképességű tömegspektrográffal kapott spektruma: M+ 656.4135. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során eluálószerként 90:20:50:100 arányú etilacetátecetsav-Skellysolve B-víz elegyet használunk, 1. M Hamberg és B. Samuelsson közleményét (J. Biol. Chem. 241 257 (1966)). A fenti eljárásban kiindulási anyagként all. példa szerint előállított egyéb optikailag aktív vagy racém (XVII) általános képletű vegyületeket alkalmazva a megfelelő optikailag aktív vagy racém (I) általános képletű termékeket állíthatjuk elő. Az ismertetett eljárással például 16-etil-PGF2a-származék is készíthető. 13. példa Dimetil-2-oxo-3,3-dimetilheptilfoszfonát O O li II CH3 (CH 2 ) 3 -C(CH 3 ) 2 -t-CH 2 -P(0 CH3 ) 2 73,7 g dimetil-metilfoszfonát 1,3 liter tetrahidrofuránban készített oldatához kb. -66 C° hőmérsékleten lassan hozzáadunk 400 ml n-butillítiumot, majd 150 ml tetrahidrofuránban oldott 53 g etil-2,2-dimetil-hexanoátot és az elegyet 2 órán keresztül -70 C°-on keverjük. A fenti idő után 46 ml ecetsavat adunk az elegyhez és a keveréket vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot részletekben kb. 1,2 liter diklórmetánnal és 150 ml vízzel elegyítjük, összerázzuk és elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot desztillálva 41,6 g cím szerinti végterméket kapunk, amelynek forráspontja 1 mmHg nyomáson 117—120 Cf. A fenti eljárásban etil-2,2-dimetilhexanoát helyett etil-2,2-dietilhexanoátot vagy etil-2-etil-2-metil- hexanoátot alkalmazva a megfelelő foszfonátokat állíthatjuk elő, például dimetil-2-oxo-3,3- dietilheptilfoszfonátot és dimetil-2-oxo-3-metil-3-etilheptilfoszfonátot készíthetünk. 14. példa 5a-benzoiloxi-3,3a/3,4,5,6,6a/3-hexahidro-4|3-(3-oxo-4,4 -dimetil -transz-l-oktenil)-2H-ciklopenta[b]furan-2-on(„A" képletsorozat, (XII) általános képletű vegyület, R2 =R 3 =metilcsoport, R 4 =benzoilcsoport.) 11,0 g 13. példa szerint előállított dimetil-2-oxo-3,3-dimetil heptilfoszfonát 50 ml tetrahidrofuránban készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 2,26 g 50%-os nátriumhidrid-szuszpenzió 250 ml tetrahidrofuránban készített 5 C°-os elegyéhez. Az adagolás után a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, - 10 C° -ra hűtjük és 150 ml 4. példa szerint " előállított optikailag aktív aldehid [(XI) képletű termék)] benzolos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1,5 órán keresztül állni hagyjuk, majd 2 ml ecetsavat adunk hozzá és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A párlási maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografálva 4,6 g optikailag aktív végterméket kapunk, op: 82—83 C°. Eluálószerként 25-30% etilacetátot tartalmazó „Skellysolve B" oldószert alkalmazunk. A fenti eljárásban más, a 4. példa szerint előállított optikailag aktív vagy racém (XI) általános képletű aldehideket alkalmazva a megfelelő optikailag aktív vagy racém (XII) általános képletű vegyületeket 5 állíthatjuk elő, A vegyületekben R4 megegyezik a kiindulási aldehid R4-csoportjával. Ha a fenti eljárásban dimetil-2-oxo-3,3-dimetilheptilfoszfonát helyett a 13. példában ismertetett dimetil-2-oxo-2-dietilheptilfoszfonátot vagy dimetil-2-oxo-10 -3-etil-3-metilheptilfoszfonátot alkalmazzuk, akkor olyan optikailag aktív vagy racém (XII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 és R3 etilcsoportot, ill. etil- és metilcsoportot jelentenek. 15 15. példa 5a-benzoüoxi-3,3a0,4,5,6aß-hexahidro-4(3-(hidroxi-4,4 -dimetil -transz-l-oktenil)-2H-ciklopenta[b]furan-2-on („A" reakcióvázlat, (XIII) általános képletű 20 vegyület, R2 =R 3 =metilcsoport, R 4 =benzoilcsoport, a hidroxilcsoport térállása a vagy ß). 4,65 g 14. példa szerint előállított (XII) általános képletű keton 30 ml dimetoxietánban készített oldatát keverés és hűtés közben -10 C°-on hozzáadjuk 25 cinkbórhidrid 71 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban készített oldatához. A cinkbórhidridet 7,95 g vízmentes cinkkloridból és 1,75 g nátriumbórhidridből állítjuk elő. Az adagolás után az elegyet 2 órán keresztül 0 C°-on keverjük, majd óvatosan hozzá-30 adunk 12 ml vizet és 25 ml etilacetátot. Az elegyet szűrjük, a szűrletet elválasztjuk. Az etilacetátos oldatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékként kapott (XIII) általános képletű végtermék a- és 35 ß-modosulatat szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással különítjük el egymástól. Eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Ilyen módon 2,1 g a-izomert és 0,4 g 0-izomert kapunk. Az a-izomer infravörös spektrumában az abszorpciós csúcsok 3800, 1780, 40 1725, 1610, 1460, 1360, 1320, 1260, 1180, 1120, 1080,1025 és 980 cm-1 -nél vannak. A fenti eljárás segítségével a 14. példa szerinti eljárással előállított optikailag aktív vagy racém (XII) általános képletű ketonokat — az R4-csoport jelenté-45 sének megtartása mellett - mind átalakíthatjuk a megfelelő (XIII) általános képletű hidroxil-származékokká. Előállíthatunk tehát olyan (XIII) általános képletű származékokat, amelyekben R2 és R 3 metilés/vagy etilcsoportot jelent. 50 16. példa 3,3aß,4,5,6,6a/3-hexahidro-5a-hidroxi-4ß(hidroxi -4,4 - dimetil-transz-l-oktenil)-2H-ciklopenta [b]furan-2-on. („A" reakcióvázlat (XIV) általános 55 képletű vegyület, R2 =R 3 =metilcsoport.) 0,72 g nátrium-karbonátot hozzáadunk 21 g 15. példa szerint előállított optikailag aktív (XIII) általános képletű a-hidroxil-származék 35 ml metanolban készített oldatához, majd az elegyet 1 órán keresztül 60 kb. 25 C°-on keverjük. Ezután 75 ml kloroformot adunk az elegyhez, szűrjük és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot diklórmetánnal elegyítjük és sóoldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a párlási maradékot „Skellysolve B" 65 oldószerrel digeráljuk, majd ismét bepároljuk. Ilyen 10
