165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
21 165856 22 módon 1,4 g optikailag aktív (XIV) általános képletű végterméket kapunk, amely Skellysolve B-etilacetát elegyből való átkristályosítás után 89-91 C°-on olvad. Infravörös spektrumának abszorpciós csúcsai 3450, 1770, 1210, 1190, 1080 és 930 cm"1-nél vannak. Ha a fenti eljárásban a megadott (XIII) általános képletű termék helyett a 7. példában ismertetett optikailag aktív vagy racém (XIII) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, akkor a megfelelő optikai-lag aktív vagy racém (XIV) általános képletű származékokat állíthatjuk elő. így olyan (XIV) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 és R3 jelentése metil- és/vagy etilcsoport. 17. példa 3,3a/3,4,5,6,6a|3-hexahidro-40-[3S-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4,4-dimetil-transz-1 -óktenil ] -5a-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-2H-ciklopenta[b]furan-2-on. 1,4 g 16. példa szerint előállított (XIV) általános képletű optikailag aktív diol, 4,3 g dihidropirán és 0,023 g p-toluolszulfonsav 30 ml diklórmetánban készített elegyét 30 percen keresztül kb. 25 C°-on keverjük. Az oldatot ezután kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 3,0 g (XV) általános képletű optikailag aktív terméket kapunk. Rf értéke 0,83 (Szilikagél rétegen etilacetáttal kromatografálva). A fenti eljárás segítségével a 16. példában ismertetett optikailag aktív vagy racém (XIV) általános képletű vegyületeket mind átalakíthatjuk optikailag aktív vagy racém (XV) általános képletű vegyületekké, így olyan (XV) általános képletű származékokat állíthatunk elő, amelyekben R2 és R 3 jelentése etilés/vagy metilcsoport. 18. példa 3,3a|3,4,5,6,6a0-hexahidro40-[4,4-dimetil-3S(tetrahidropiran-2-il-oxi)-transz-1 -oktenil]-5a-(tetrahidropiran-il-oxi)-2H-ciklopenta [b]furan-2-ol. („B" reakcióvázlat (XVI) általános képletű vegyület, R2 =R 3 =metilcsoport, a hidroxilcsoport térállása a vagy fi). 16 ml toluolban oldott 2,5 ml diizobutilalumíniumhidridet cseppenként, keverés közben hozzáadunk 3,0 g 17. példa szerint előállított optikailag aktív (XV) általános képletű tetrahidropiraniléter 25 ml toluolban készített —70 Cc-os oldatához. Az adagolás után az elegyet 30 percen keresztül —70 C°-on keverjük, majd 9 ml tetrahidrofurán és 4,6 ml víz elegyét adjuk óvatosan a reakcióelegyhez. Az elegyet szűrjük, a szűrletet sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 2,8 g a és ß-hidroxi-izomert tartalmazó optikailag aktív (XVI) általános képletű végterméket kapunk. A vegyület infravörös spektrumában laktoncsoportra jellemző abszorpció nem mutatható ki. A termék Rf értéke 0,83 (Szilikagél rétegen 1:1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel kromatografálva). A fent ismertetett eljárás segítségével a 17. példában leírt más optikailag aktív vagy racém (XV) általános képletű vegyületeket mind átalakíthatjuk a megfelelő optikailag aktív vagy racém (XVI) általános képletű termékekké. 19. példa 9a-riidroxi-16,16-dimetil-l la,l 5a-bisz (tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszta-5 -cisz-13-transzdiénsav.) (XVII) általános képletű vegyület, 5 R2 =R 3 =metilcsoport, R 7 =hidrogénatom.) 10,5 g 4-karboxibutil-trifenilfoszfónium-bromidot hozzáadunk 2,0 g 60%-os nátriumhidrid-szuszpenzióból 50 ml dimetilszulfoxidban való oldással előállított reagenshez, majd a keveréket 20 percen keresztül kb. 2Q 25 C°-on keverjük. Az így előállított reagensbe 2,8 g 20. példa szerint preparált (XVI) általános képletű optikailag aktív laktol 9 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatát csepegtetjük be. Az elegyet 2 órán keresztül kb. 25 C°-on keverjük, majd kb. 30 ml 15 benzollal hígítjuk, végül hűtés és keverés közben 6,4 g kálium-hidrogén-szulfát 30 ml vízben készített oldatát adjuk hozzá. A szerves fázisokat elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 10:1 arányú kloroform-metanol 20 elegy eluálószer alkalmazásával szilikagélen kromatografálva 1,6 g optikailag aktív (XVII) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. Infravörös spektrumában az abszorpciós csúcsok 3600, 1775, 1380, 1210, 1120-1140, 1080, 1020-1040, 980 és 870 25 cm-1 -nél jelentkeznek. A fenti eljárás segítségével a 18. példában ismertetett optikailag aktív vagy racém (XVI) általános képletű vegyületeket mind átalakíthatjuk optikailag aktív racém (XVII) általános képletű termék-30 ké. Ha a fenti eljárásban 4-karboxibutil-trifenilfoszfónium-bromid helyett olyan t(C6 Hs) 3 P(CH 2 ) 4 COOB]Br 35 általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R hidrogénatom mellett 1-8 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet, akkor olyan (XVII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R7 1—8 szénatomos alkilcsoportot jelent. 40 20. példa 16,16-dimetil-PGF2a (I) általános képletű vegyület, R2=R 3 =metilcsoport, R x =hidrogénatom. 0,8 19. példa szerinti eljárással előállított (XVII) 45 általános képletű optikailag aktív bisz-tetrahidropiranil-éter 5,6 ml tetrahidrofufánban készített oldatához hozzáadunk 18,6 ml 67%-os vizes ecetsavat. Az elegyet 2 órán keresztül kb. 55 C°-on melegítjük, majd 1 mmHg vákuumban bepároljuk. A párlási 50 maradékot benzolban oldjuk és 4:1 arányú kloroform-metanol eluálószer alkalmazásával szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint végterméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 0,34 g (I) általános képletű 55 optikailag aktív terméket kapunk. A vegyület trimetilszilil-származékának nagyfelbontású tömegsprektrogrammja:M+ -CH3 , 655,4047. A fenti eljárás segítségével a 19. példában ismerte-60 tett optikailag aktív vagy racém (XVII) általános képletű vegyületeket mind átalakíthatjuk optikailag aktív vagy racém (I) általános képletű termékekké, így például 16,16-dietil-PGF2a-származékokat és 16-etil-16-metil - PGF 2a -származékokat állíthatunk 65 elő. 11
