165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
11 165856 12 A (XIV) általános képletű vegyületek átalakítását az (I) általános képletű PGF2a-származékokká a „B" reakcióvázlaton mutatjuk be. A (XV) általános képletű bisz(tetrahidro-piranil)étereket — ahol THP jelentése tetrahidropiranil cso- 5 port — úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIV) általános képletű termékeket közömbös oldószerben — pl. diklórmetánban - dihidropiránnal reagáltatjuk. A reakció során savas kondenzálószert, így p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. A dihidropiránt feleslegben, 10 előnyösen az elméleti mennyiség 4—10-szeresének megfelelő feleslegben használjuk. A reakció 20—30 C°-on általában 15—30 percen belül lezajlik. A (XVI) általános képletű laktolokat a (XV) általános képletű laktonok redukciójával kaphatjuk. 15 A redukció során ügyelni kell arra, hogy a 13—14-helyzetű kettőskötés ne redukálódjon. Az etilénkötés redukciójának megakadályozására az átalakítást frissen készített diizobutilalumíniumhidriddel végezzük -60 - -70 C°-on. 20 A (XVI) általános képletű termékekből Wittig-reakcióval (XVII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A Wittig-reagenst 4-karboxibutil-trifenilfoszfóniumbromidból nátriumhidrid dimetilszulfoxidban való oldásával előállított reagenssel magában a 25 reakcióelegyben állítjuk elő, kb. 25 C°-on. A reagens metilszulfinil-metaniol karboninont tartalmaz. Az (I) általános képletű PGF2crszármazékok előállítására a (XVII) általános képletű vegyületek tetrahidropiranil-csoportját hidrolizáljuk. A hidrolízist pl. 30 metanol-sósav eleggyel vagy ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel végezzük 40-55 C°-on. A találmány szerinti eljárás mind optikailag aktív, mind pedig racém (I) általános képletű 16-szubsztituált és 16,16-diszubsztituált PG-származékok előállítá- 35 sara vonatkozik. Mint említettük, a racém közbenső termékekből racém végtermék állítható elő; így egy XI általános képletű racém aldehidet racém Wittigreagenssel reagáltatva racém terméket kapunk. Optikailag aktív közbenső termékekből optikailag aktív 40 végtermékeket állíthatunk elő. A racém terméket kívánság szerint rezolválással optikailag aktív vegyületekre választhatjuk szét. A rezolválást önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük. így pl. egy (I) általános képletű vegyületet ismert eljárás szerint 45 optikailag aktív bázissal, pl. brucinnal vagy sztrichninnel reagáltatva olyan elegyet kapunk, amelyből a szokásos módszerekkel elkülönítve a diasztereomér sók különíthetők el. A sót a szokásos módon savval kezelve optikailag aktív (I) általános képletű vegyület 50 állítható elő. A fentiek szerint előállított racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek a biológiai szűrővizsgálatok szerint az ismert vegyületeknél nagyobb biológiai hatással rendelkeznek és a fent leírt 55 célokra - pl. gyógyítási célokra - alkalmazhatók. A vegyületek hatásosságát pl. a simaizomcsík-teszten (J. R. Weeks és mtársai, Jounal of Applied Physiology, 25, 783 (1968)) vizsgáltuk, antiszekréciós hatásukat pedig in vivo vizsgálatban laboratóriumi állatokon 60 határoztuk meg. (L.: A Robert, „Antisecretory Property of Prostaglandins", Prostaglandin Symposium of the Worcester Foundation for Experimental Biology, Interscience, 1968. p. 47-54.) Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást - az 65 oltalmi kör korlátozása nélkül - példákon ismertetjük. A példákban szereplő hőmérsékleteket C°-okban adtuk meg. Az infravörös színképeket Perkin-Elmer model 421 infravörös spektrofotométeren vettük fel. A spektrumokat — amennyiben mást nem említünk — hígítatlan mintával vettük fel. A mágneses magrezonancia-spektrumokat deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával Varian A—60 spektrofotométer segítségével rögzítettük. A tömegspektrumokat a Consolidated Electodinamic Corporation Model 21-110 B High Resolution Mass Spectrometer készülékével vettük fel. A példákban használt „sóoldat" kifejezés telített, vizes nátriumklorid-oldatot jelent. 1. példa 5a-benzoiloxi-3,3aß,4,5,6,6aj3-hexahidro-6-jod-4|3-(metoximetil)-2H-ciklopenta[b]furan-2-on. „A" reakcióvázlat, (VIII) általános képletű vegyület, R4 =benzoilcsoport) 75 g balraforgató (VII) képletű 3,3aß, 4,5,6,6aßhexahidro -5a hidroxi-6-jód-4j3-(metoximetil)-2H-ciklopenta[b] furán -2-on 135 ml vízmentes piridinben készített elegyéhez nitrogén atmoszférában keverés közben hozzáadunk 30,4 ml benzoilkloridot. Az elegy hőmérsékletét az adagolás közben hűtéssel 20—40 C°-on tartjuk. (A kiindulási vegyületet E. J. Corey és mtársai által ismertetett eljárás - j. Am Chem. Soc. 92. 397 (1970) - szerint készítettük.) Az adagolás befejezése után az elegyet további 30 percen keresztül keverjük, majd kb. 250 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd kb. 250 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott párlási maradékot 1 liter etilacetátban oldjuk, az oldat 10%-os kénsawal, sóoldattal, telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd ismét sóoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot nátrium-szulfáton megszárítva és vákuumban bepárolva 95 g olajos terméket kapunk. Az olajat kikristályosítva 84-86 C° olvadáspontú cím szerinti végterméket állíthatunk elő. (a)D = +7°. Infravörös színkép sávok: 1768, 1722,1600,1570,1490,1275,1180, 1125, 1090, 1060, 1030, 710cirr1 -nél. Magmágneses rezonancia-spektrum eltolódás: (5): 2,1-3,45, 3,3 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58,7,83-8,05. 2. példa 5a-benzoiloxi-3,3aß,4,5,6, 6a(3-hexahidro-4(3-(metoximetil)-2H-ciklopenta[b]furan-2-on. („A" reakcióvázlat (IX) általános képletű vegyület, R4 =benzoil csoport •60 g 1. példa szerint előállított optikailag aktív (VIII) általános képletű benzoiloxi-származék 240 ml vízmentes benzolban készített oldatához hozzáadunk kb. 60 mg 2,2-szobisz(2-metil-propionitril>t. Az elegyet lehűtjük 15 C°-ra, majd keverés közben olyan sebességgel adjuk az elegyhez 75 g tributilónhidrid 600 ml éterben készült oldatát, hogy a komponensek - kb. 25 C° hőmérsékleten - egyenletesen és állandóan reagáljanak. Ha a rétegkromatogramm tanulsága szerint a reakció befejeződött, akkor az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 600 6
