165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
23 165856 24 21. példa 16,16-dimetil-9-oxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav). („B" reakció vázlat, (XVIII) általános képletű vegyület, R2=R3=metilcsoport, R 7 =hidrogénatom.) 5 0,8 g 19 példa szerint előállított (XVII) általános képletű optikailag aktív PGF2Crbisz(tetrahidropiranil> -éter 13 ml acetonban készített oldatához —20 C°-on cseppenként hozzáadunk 0,88 ml Jones-reagenst (2,1 JQ g krómsavanhidrid, 6 ml víz és 1,7 ml tömény kénsavelegyét. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, 1 ml 2-propanolt adunk hozzá, majd további keverés közben 35 ml vizet adagolunk bele. Az elegyet háromszor diklórmetánnal extraháljuk, a szer- 15 ves extratumokat egyesítjük, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a rétegkromatográfiás elemzés szerint végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Ilyen módon 0,7 g optikailag aktív 20 (XVIII) általános képletű terméket kapunk. Rf értéke 0,86 (Szilikagélen Bush A —IX rendszerrel kromatografálva; a futtatószer: 90 ml etilacetát, 20 mj ecetsav, 50 ml Skellysolve B és 100 ml víz összetételű kétfázisú rendszer felső fázisa). 25 A fenti eljárás segítségével a 20. példában ismertetett egyéb optikailag aktív vagy racém (XVII) általános képletű vegyületeket mind átalakíthatjuk optikailag aktív vagy racém (XVIII) általános képletű vegyületté, így például 16,16-dimetil-PGE2-származékokat, 30 16,16-dietil-PGE2 - származékokat és 16-metil-16-etil-PGE2 -származékokat állíthatunk elő, azaz olyan vegyületeket, amelyekben R2 és R 3 metil- és/vagy etilcsoportot jelent. 35 22. példa 16,16-dimetil-PGE2 („B" reakcióvázlat (II) általános képletű vegyület, R2=R 3 =metilcsoport, R7 =hidrogénatom). 40 0,7 g 21. példa szerint előállított (XVIII) általános képletű optikailag aktív diétert feloldunk 5 ml tetrahidrofurán és 18 ml 67%-os, vizes ecetsavoldat elegyében, majd az oldatot 2 órán keresztül 40 C°-on melegítjük. Ezután az oldószert vákuumbepárlással 45 eltávolítjuk és a párlási maradékot 10:1 arányú kloroform-metanol eluálószer alkalmazásával szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint végterméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 0,37 g optikailag aktív 50 (II) általános képletű terméket kapunk. Az anyag trimetilszilil-származékának nagyfelbontású tömegspektrogrammja:M+-C 7 H 15 ,497,2521. A fenti eljárás segítségével a 21. példában ismerte- 55 tett optikailag aktív vagy racém (XVIII) általános képletű vegyületeket mind átalakíthatjuk optikailag aktív vagy racém (II) általános képletű vegyületekké, így például 16,16-dietil-PGE2- és 16-etil-16-metil-PGE2 -származékokat állíthatunk elő. 60 23. példa 16 metil-PGF2 a[(I) általános képletű vegyület, Rj =R2 =hidrogénatom, R= metilcsoport]. 300 mg, a 22. példa analógiájára előállított 16-metil-PGE2 20 ml tetrahidrofurán, 2,0 ml hexametildiszilazán és 0,15 ml trimetilszililklorid elegyét 20 órán keresztül 25 C°-on keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot benzollal hígítjuk, ezután bepároljuk, majd az eljárást megismételjük. A párlási maradékot 10 ml metanolban oldjuk, jég-metanol fürdőben lehűtjük, majd hűtés közben 20 ml hideg vízben oldott 60 mg nátriumbórhidridet adunk hozzá cseppenként. A metanolt lepárlással eltávolítjuk, a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk, a diklórmetános oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 45 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 70 ml etilacetátot, grádiens-eluálószerként 0—8% metanolt tartalmazó etilacetátot alkalmazunk. A kromatografálás során 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagtól és közbenső terméktől mentes, csak végterméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva (I) általános képletű PGF2a-származékot különíthetünk el. A 22. példában ismertetett eljárás szerint készített 16,16-dimetil-PGE2 -t a fenti módszerrel szintén átalakíthatjuk (I) általános képletű 16,16-dimetil-PGF2crvá. A fent ismertetett eljárással a 22. példában leírt egyéb optikailag aktív vagy racém (II) általános képletű PGE2-származékból is optikailag aktív vagy racém (I) általános képlet szerinti PGF2ö-származékot állíthatunk elő. Ilyen módon például optikailag aktív vagy racém 16-etil-, 16,16-dietil- és 16-etil-16-rnetil-PGF2a -származékokat állíthatunk elő. Szabadalmi igénypontok; 1. Eljárás az I általános képletű optikailag aktív 16-alkil- és 16,16-dialkil-prosztaglandin-származékok és az optikailag aktív vegyületek tükörképét is tartalmazó racém vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hidrogénatomot, R2 és R 3 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy R2 és R 3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltörő csoport, azzal jellemezve, hogy valamely optikailag aktív vagy racém XX általános képletű vegyületet, ahol R2 és R 3 jelentése a fenti, R 5 tetrahidropiranilcsoportot jelent, redukálunk, a kapott laktolgyűrűs vegyületet trifenil-4-karboxi-butilidén-foszforánnal alküezzük, majd a kapott vegyületben a tetrahidropiraniloxi-csoportokat hidroxil-csoportokká alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, R3 helyén metilcsoportot, Rj helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan XX általános képletű vegyületet használunk, ahol R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R3 metilcsoportot jelent. 3 db rajz 12 A kiadásért felelős a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 75-3084 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes Gvörgv igazgató
