165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
165856 3 4 oxilcsoportja — az ismert prosztaglandin-származékhoz hasonlóan — a-konfigurációjú, a 13. és 14. szén-szén kettőskötés szubsztituensei pedig mindig transz-konfigurációjúak. A találmány szerinti eljárással előállítható új prosz- 5 tánsav-származékok a 16. helyzetben —azaz a hidroxilcsoporttal szubsztituált 15. szénatommal szomszédos szénatomon egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal •vannak szubsztituálva. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek tehát 16-metil-prosztaglan- 10 din-származékoknak, 16-etil-prosztaglandin-származékoknak, 16,16-dimetil-prosztaglandin-származékoknak, 16,16-dietil- prosztaglandin-származékoknak vagy 16 metil-16-etil-prosztaglandin-származékoknak nevezhetők és rövidítésük pl. 16-metil-PGF^, 16- 15 etil-PGF2Ű , 16,16-dimetil-PGF 2a , 16,16-dietil-PGF2a , 16-metil-16-etil-PGF2a lehet. Az ismertetett természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan a találmány szerinti eljárással előállítható termékek szintén számos aszimmetria-centrummal 20 rendelkeznek. Sőt, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknél a 16. szénatom monoszubsztituációja esetén további aszimmetria-centrum jelenik meg. A 16-metil-PGF2a tehát két olyan C—16 epimerrel rendelkezik, amely egyéb aszimmetria-cent- 25 rumait tekintve megegyezik a természetes PGF2Q származékokkal, például a 8. szénatom oldallánca a-helyzetű, a 11. és 15. szénatom hidroxilcsoportjai szintén a-helyzetűek. Az (I) általános képlet a találmány szerinti új, 30 optikailag aktív prosztaglandin-származékokat az emlősszövetekből elkülönített PGE2 abszolút konfigurációjával azonos konfigurációban ábrázolja, a találmány szerinti eljárás azonban a megfelelő racém vegyületek készítésére is vonatkozik. Mint említettük, 35 a racém vegyületek leírásához az (I) általános képlet és tükörképe szükséges. A leírásban a továbbiakban a találmány szerinti új prosztánsav-származékokkal kapcsolatban használt „racém" kifejezés mindig a megfelelő (I) általános képlet szerinti és e képlet 40 tükörképének megfelelő vegyület kombinációját jelenti. Ha a vegyület megjelölése elöl a „racém" kifejezés elmarad, akkor a megnevezéssel mindig az állati szövetekből elkülönített PGE2 abszolút konfigurációjával megegyező (I) általános képletű termé- 45 ket jelöljük. A PGF2 oi-származékok, észtereik és gyógyászatilag alkalmazható sóik rendkívül heves biológiai reakciókat váltanak ki, s éppen ezért gyógyászati célokra alkalmazhatóak. (L. pl. Bergström és mtársai közle- 50 menyét, Pharmacol. Rev. 20. 1/1968/). E vegyületek pl. — a tengerimalac ileumon, nyúl duodenumon vagy ugróegér (Gerbillus) vastagbélen végzett vizsgálatok szerint stimulálják a simaizmokat, potenciálják az ismert simaizom-stimulánsok hatását. A szabad zsírsa- 55 vak epinefrin-által indukált mobilizációjának antagonizálásával vagy az izolált patkányzsírpárna spontán glicerin-leadásának gátlásával kimutatták, hogy a szóban forgó termékek antilipolitikus hatással rendelkeznek, egyes származékok kutya élelemmel vagy 60 hisztamininfúzióval kiváltott gyomorsav-szekrécióját gátolják s így antiszekréciós hatással rendelkeznek, hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre, a vérlemezkék üveghez való tapadásának vizsgálatával kimutathatóan csökkentik a vérlemezkék tapadó- 65 képességét, gátolják a vérlemezek aggregációját és a különböző fizikai ingerekkel, pl. az artéria megsértésével, biokémiai eljárásokkal, így ADP-vel, STP-vel, szerotoninnal trombinnal és kollagénnel kiváltott trombusképződést. Egyes PG-származékok a csirkeembriókon és patkány bőrén végzett vizsgálatok szerint stimulálják az epidermális proliferációt és a keratinizációt. Az ismert prosztaglandin-származékok a kiváltott biológiai reakciók következtében számos betegség és nemkívánatos fiziológiai állapot tanulmányozására, megelőzésére, szabályozására vagy megszüntetésére alkalmazhatók madaraknál, emlősállatoknál, embernél, továbbá hasznos háziállatoknál és laboratóriumi állatoknál, pl. egereknél, patkányoknál és majmoknál. A prosztaglandin-származékok embernél és emlősállatoknál, pl. kutyáknál vagy disznóknál, alkalmazhatók a túlzott gyomorszekréció visszaszorítására, s így gasztrointesztinális ulcus csökkentésére vagy elkerülésére, fll. a gasztrointesztinális traktusban már meglevő ulcusok gyógyításának meggyorsítására. E célból a fenti vegyületeket 0,1 /ug/testsúlykg.perc— 500 /ig/testsúlykg. perc dózisban intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan injektáljuk vagy infundáljuk. A teljes napi dózis - a kortói, testsúlytól, a kezelt alany állapotától, az adagolás gyakoriságától és módjától függően - 0,2 mg/testsúlykg - 20 mg/testsúly kg lehet. A PGF2Q -származékok előnyösen alkalmazhatók olyan esetekben, ahol kívánatos a vérlemezkék tapadóképességét, trombus képződését meggátolni vagy megelőzni. Ilyen célra az említett származékok embernél, vagy emlősállatoknál, így nyulaknál vagy patkányoknál használhatók. A szóban forgó PG-származékok tehát miokardiális infarktus kezelésére és megakadályozására, postoperativ trombózis kezelésére és megakadályozására, sebészeti beavatkozás után vaszkuláris varrat gyógyulásának elősegítésére, lipémiából és egyéb lipoid-egyensúlyzavarból vagy hiperlipiedémiából keletkező káros fiziológiai állapotok, így atheroszklerózis, arterioszklerózis, vérrögképződési zavarok keletkezésére alkalmazhatók. A kezelés biztosítására a PG-származékok szisztematikusan, pl. intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris úton alkalmazhatók vagy nyújtott hatást biztosító steril implantációk formájában használhatók. A gyors reakció biztosítására — pl. sürgős beavatkozást igénylő esetben — előnyös az intravénás adagolási mód. Az alkalmazott napi dózisnak 0,005 mg/testsúlykg-20 mg/testsúlykg között kell lennie, a pontos dózis a kortól, a testsúlytól, a kezelt alany állapotától, a kezelés gyakoriságától és az adagolás módjától függ. A prosztaglandin-származékok különösen előnyösen alkalmazhatók vér, vérkészítmények, vérpótló szerek és mesterséges, testen kívüli keringési és perfúziós rendszerekben használatos más folyadékok adalékanyagaként. E folyadékokat például az eredeti szervezethez kapcsolt, attól elválasztott, konzervált vagy transzplantációra előkészített vagy új testhez kapcsolt végtagokban vagy szervekben keringetik. A cirkuláláló vagy perfúzió során az aggregált vérlemezkék hajlamosak elzárni a véredényeket és a keringetést biztosító berendezés egyes részeit. Az elzáródások PG-származékokkal megakadályozhatók. E célból a szóban forgó vegyületeket egyszeri vagy többszöri 2
