165850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-fenil-alkánimidátok előállítására

3 165850 4 1. példa 4-Nitro-3-trifiuormetilizobutiranilid 100 g 4-nitro-3-trifouTmetilanilin 400 ml piridinnel készült oldatához hűtts és keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 54 g izobutirilkloridot, majd a reakciókeveréket 1,5 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. A keletkezett keveréket lehűtjük, jeges vízbe öntjük, a nyers anilidet szűréssel elválasztjuk, és vízzel mos• suk. Az analitikai tisztaságú anyag kinyerésére a terméket benzolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 111,5-112,5 °C. Az 1. példa szerint'eljárva, de az izobutirilkloridot egyenértéknyi mennyiségű más elágazó láncú acilezőszerrel, például egy acilanliidriddel vagy acilkloriddal, nevezetesen 2,3-dimetil-butirilkloriddal vagy hasonlóval helyettesítve, egyéb IV általános képletű anilideket állíthatunk elő. Hasonló módon lényegileg az 1 példa szerint, de az előbb említett V általános képletű anilint egyenértékű mennyiségű más szubsztituált anilinnal, például 3 bróm-4-nitro-anilinnal, 3-jód-4-nitro-anilinnal helyet tesítve, egyéb IV általános képletű anilideket kapunk. 2. példa N-(4-Nitro-3-trifluormetil-fenil)-izobutirimidoilklorid Az 1. példa szerint előállított 2,7 g 4-nitro-3-trifluormetil-izobutiranilid és 100 ml toluol keverékéhez hozzáadunk 20,8 foszforpentakloridot, mire hidrogénklorid fejlődése közben magától megindul a reakció. A reakció lecsillapodása után víztiszta oldat keletkezik. Ezt 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A fölös toluolt és foszforoxikloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz hexánt adunk, és a nem reagált kiindulási anyagot kiszűrjük. A hexános oldatot bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olaj alakjában. Forráspontja 0,003 Torr nyomáson 100—103 °C. Az 1. példában felsorolt többi anilidot analóg módon reagáltatva a megfelelő N-aril-imidsavhalogenidet kapjuk. 3. példa Etil-N-(4-nitro-3-trifluormetil-fenil)-izobutirimidát 7,1 g (0,024 mól) N-(4-nitro-3-trifluormetil-fenil)izobutirimidoilklorid 20 ml vízmentes éterrel készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 0,0264 mól nátriumetoxid 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát, és 1,5 óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel alaposan mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és az oldószert eltávolítva a cím szerinti terméket kapjuk. Az analitikai tisztaságú anyagot desztillálással nyerjük ki. Forráspontja 0,002 Torr nyomáson 90-93 °C. Olvadáspontja 38-39 °C. Hidrokloridja 140-146 C°-on olvad. Az ebben a példában használt nátriumetoxidot az R) OH általános képletű hidroxilvegyület más sója, például nátriummetoxid, nátriumpropoxid megfelelő mennyiségével helyettesítve a megfelelő szubsztituált imidátot kapjuk. Az I általános képletű vegyületek antiandrogen hatásúak. Ezt a hatást az etil-N-(4-nítro-3-trifluormetil-fenil)-izobutirimidáttal kapott következő eredmények szemléltetik: Vizsgálati módszer Charles Rivers CD törzsből származó, 55-60 g súlyú, 21—28 napos hím patkányokat kétoldalt kasztráltunk, és a következő napon megkezdtük a gyógyszeres kezelést. A patkányoknak perorálisan 5 beadtunk 5—50 mg/testsúly-kg vizes karboximetilcellulóz-oldatban szuszpendált vizsgálandó gyógyszert. Ezzel egyidejűleg a patkányokba szezámolajban szubkután 10 jug tesztoszteronpropionátot (androgen stimuláns) injektáltunk. Ezt a kezelést 7 napon át 10 folytattuk. 24 órával később az állatokat megöltük, és ondóhólyagjaikat és hasi prosztatájukat eltávolítottuk és mértük. Az összehasonlítás céljára két másik csoport kasztrált patkányt használtunk. Az egyik csoportnak a 15 vizsgálandó vegyület nélkül adtunk tesztoszteronpropionátot. A második csoport (kontroll csoport) sem vizsgálandó vegyületet, sem tesztoszteronpropionátot nem kapott, csak szubkután beadott szezámolajat és karboximetilcellulózt. 20 A kísérleti eredményeket az ondóhólyagok és a hasi prosztata súlygyarapodása gátlásának százalékában a következő összefüggés alkalmazásával fejezzük ki: 25 Súlygyarapodás gátlás % = 100 - - x 100, ahol X a tesztoszteront kapott kontroll állatoknál megfigyelt súlygyarapodás és a csak szezámolajat kapott kontroll állatoknál megfigyelt súlygyarapodás különbsége és Y a vizsgált vegyülettel kezelt állatok-30 nál megfigyelt súlygyarapodás és a csak szezámolajat kapott kontroll állatoknál megfigyelt súlygyarapodás különbsége. A viszonylagos antiandrogen hatékonyság és a meghatározott súlygyarapodás-gátlás %-a közötti össze-35 függést a következőképpen fejezhetjük ki. 40 Hatékonyság 0 (hatástalan) 1 (kissé hatékony) 2 (mérsékelten hatékony) 3 (nagyon hatékony) Eredmények Súlygyarapodás-gátlás %-a 0-30 30-40 40-75 75-nál nagyobb 45 Az előbb leírt próbában etil-N-(4-nitro-3-trifluormetil-fenil)-izobutirimidát alkalmazásával kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Általában megállapító, hogy az I általános képletű vegyületek antiandrogen hatást gyakorolnak, amikor 50 azokat az állat méretétől és fajától, valamint a beadott vegyülettől függően naponta testsúlykilogrammonkint 5-250 mg mennyiségben alkalmazzuk. Eszerint valamely állatban antiandrogen hatás váltható ki valamely I általános képletű vegyület hatékony 55 mennyiségének beadásával. Az I általános képletű vegyületek antiandrogen hatásuk alapján az androgen okozta és/vagy androgen hatástól függő állapot, például a prosztata túlfejlődés (például jóindulatú prosztatahipertrófia, prosztatarák), Stein-Leventhal "0 szindróma, spontán szőrösödés, pörsenések, mellrák stb. kezelésére, enyhítésére és/vagy tünetei gyógyítására használják. A prosztatahipertrófiában szenvedő állatokban hipertrófiás állapot a korall gyakoribbá válik, és így komoly nehézséget jelent még az öregebb ölebeknél 2