165790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,2'-metiléndifenolok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására

7 165790 8 A találmány szerinti vegyületek schistosomiasis elleni hatását az „oogram-módszerrel" határoztuk meg (Pellegrino és Katz, Ann. N. Y. Acad. Sei. 1969, 160, 429). Az említett módszer szerint a vegyületek schistosoma mansoni által fertó'zött egereknek adtuk be. Az egereket a kezelés után három nappal megöltük, a peritoneális üregeket felnyitottuk, a vékonybél disztális részét eltávolítottuk a schistosoma peték vizsgálata végett. A hatóanyagok jelenlétében a peték száma és a bélfalban különféle 10 fejlődési stádiumban levő életképes peték száma jelentősen változott. A petéket megszámoltuk és fejlődési stádiumok szerint osztályoztuk. A kapott „oogram" a hatóanyagvizsgálat szemléletes és megbízható kritériumát adja. A hatóanyagot aktívnak tekintjük, ha a fejletlen stádiumok közül egy vagy több kimarad. A 2. táblázatban felsorolt vegyületeket öt egymást követő napon adtuk be orálisan a táblázatban megadott mg/kg-os dózisban. Valamennyi esetben aktívnak találtuk a vegyületet. 2. táblázat Beadott vegyületek Dózis X, X, X4 x5 -N02 a Cl Cl Cl -NO2 4,2 -N02 a Cl Cl Cl -NO2 4,2 (ismétlés) -N02 Cl H H -N02 J 40 -N02 Cl H H -N02 J 40 (ismétlés) a Cl Cl H Br -NO2 250 -NO2 Cl H H -NO2 Cl 250 -NO2 Cl H H -NO2 Cl 150 A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg 3. példa közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 40 4,6'-diklór4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenol 55,5 g a,4~diklór-6-nitro-o-krezol (1) és 174g p-nitrofenol keverékéhez 130 C°-on 3,5 g cinkkloridot adunk keverés közben. Tisztítás után 223-224 C°-on bomlás közben olvadó 4-klór-4',6--dinitro-2,2'-metiléndifenolt (2) kapunk. Hozam: 53%. A kapott vegyület 3,2 g-ját 50 ml jégecetben oldjuk. Ebbe az oldatba, annak forráspontján klórt vezetünk. 4,6'-diklór-4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenolt (3) kapunk, amely tisztítás után 190-191 C°-on olvad. Hozam: 28%. 45 50 55 2. példa 6-bróm-4'-klór-4,6'-dinitro-2,2'-metiléndifenol Az 1. példa szerint előállított (2) vegyületet jégecetes oldatban brómozzuk az oldat forráspontján. 6-bróm-4'-klór-4,6'-dinitro-2,2'-metiléndifenolt (4) kapunk. A termék tisztítás után 201-202 C°-on olvad. Hozam: 67%. 4-klór-6'-jód-4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenol 480 ml etanol, 96 ml víz és 30 ml tömény kénsav keverékéhez keverés közben hozzáadjuk 30 g 1. példa szerint előállított (2) vegyület, 7,2 g nátriumhidroxid, 20,4 g káliumjodid és 15,6 g káliumjodát 600 ml vízzel készített oldatát, azután a reakcióelegyet 3 órán át keverjük 70 C° hőmérsékleten. 4-klór-6'-jód-4',6-dinitro-2,2'-metiléndifenolt (5) kapunk, amely tisztítás után 223-224 C°-on olvad bomlás közben. Hozam: 92%. 4. példa 4-klór-4',6,6'-trinitro-2,2'-metiléndifenol 60 65 szerint előállított (2) vegyület készített oldatához hozzáadjuk salétromsav 25 ml jégecettel A reakcióelegyet szobahőmérsékállni hagyjuk, majd elkülönítjük belőle a címben említett (6) vegyületet. A termék tisztítás után 212-213 C°-on olvad. Hozam: 68%. 5 g 1. példa 300 ml jégecettel 1,6 ml 100%-os készített oldatát, léten 24 órán át 4