165777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,9-dioxo- 3,8-dihidroxi- 2-szubsztituált- biciklo(3,3,1) -NON-7-ÉN- származékok előállítására
5 165777 6 b) intravénás adagolásra szánt, gyógyászatilag alkalmazható hígítóanyaggal készített 5%-os oldatok, b) rektális adagolásra szánt, 80 mg hatóanyagot tartalmazó kúpok, c) intravénás adagolásra szánt, gyógyászatilag alkal- s mázható hígítóanyaggal készített 5%-os oldatok, d) perkutan adagolásra szánt kenőcsök vagy gélek. A (III) képletű vegyületek toxicitása igen kis érték. A vegyületek LDS0 -értéke orális adagolás 10 esetén nyúlon 6-8g/testsúly kg, egéren Mg/testsúly kg, patkányon 14,8 g/testsúly kg. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 15 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 20 (+)-6,9-dioxo-8-hidroxi-2-(3, ,4'-dihidroxi-fenil)-biciklo[3,3,1 ]non-7-én-3-ol előállítása (+)-3-cianidanolból, szakaszos eljárással 25 330 ml ionmentes vízben nitrogénatmoszférában, keverés közben, 60 C°-on 7,5 g (25,87 mmól) (+)-3-cianidanolt oldunk, majd az oldathoz gyors ütemben 2,17 g (38,8 mmól) káliumhidroxid 20 ml 30 ionmentes vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra 45 percig nitrogénatmoszférában, enyhe visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet 50 C°-ra hűtjük, és enyhe (0,2 atm) nitrogén-túlnyomáson körülbelül 35 40 ml/óra sebességgel egy Amberlite IRC 50 gyantát (savforma) tartalmazó oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot 10 ml ionmentes vízzel mossuk, majd a savas effluenst bepároljuk. 7,4 g szagtalan, halványbarna port kapunk, amelynek vizes oldat- 40 ban felvett ultraibolya abszorpciós spektrumában 285 nm-nél jelenik meg maximum. A terméket acetonból vagy aceton-ecetsav ~ elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta savas biciklo[3,3,l]nonenol fizikai jellemzői a következők: UV Xmax . 268 nm (0,01 n vizes sósavoldatban) és 281 nm (0,01 n vizes nátriumhidroxid-oldatban), op.: 170-172 C° (a)í>9 =+244° 50 (1 :1 térfogatarányú aceton-víz elegyben), WD = +229° (5% vizet tartalmazó etanolban). 55 2. példa (+)-6,9-dioxo-8-hidroxi-2-(3',4'-dihidroxi-fenii)-biciklo[3,3,1 ]non-7-én-3-oí-káliumsó előállítása (+)-3-cianidanolból, 60 szakaszos eljárással Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az ioncserélő gyantán átbocsátott oldatot vizes káliumhidroxid-oldattal 65 pH = 6,5 értékre semlegesítjük. A semleges oldat bepárlása után 8,4 g jobbraforgató káliumsót kapunk. A hozam azonos az 1. példában ismertetettel. 3. példa (+)-6,9-dioxo-8-hidroxi-2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-biciklo[3,3,1 ]non-7-én-3-ol előállítása (+)-3-cianidanolból, folyamatos eljárással Szpbahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 2,5% (+)-3-cianidanolt és 0,73% káliumhidroxidot tartalmazó vizes oldatot készítünk. Az oldatban a (+)-3-cianidanol és a káliumhidroxid mólaránya 1 :1,5. A kapott oldatot olajfürdőn fűtött csőreaktorba szivattyúzzuk. Az olajfürdő hőmérsékletét úgy állítjuk be, hogy az oldat hőmérséklete a csövekben 97 C° legyen. A reaktorba óránként legalább a csövek össztérfogatának 2/3 részét és legföljebb a csövek össztérfogatának kétszeresét kitevő mennyiségű oldatot szivattyúzunk, ennek megfelelően az oldat 30—90 perc alatt halad át a csöveken. A reakcióidőt az adagolási sebesség szabályozásával változtatjuk. A reaktort elhagyó folyadékot hőcserélőn bocsátjuk át, majd a lehűlt oldatot Amberlite IRC 50 ioncserélő gyantával töltött oszlopon vezetjük keresztül. A kapott savas oldatot forgó bepárlón vagy vákuumporlasztó berendezésben folyamatosan bepároljuk. Végtermékként (+)-6,9-dioxo-8-hidroxi-2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-biciklo[3,3,l]non-7-én-3-olt kapunk, amely azonos az 1. példa szerint előállított termékkel. 4. példa (+)-6,9-dioxo-8-hidroxi-2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-biciklo[3,3,1 ]non-7-én-3-ol előállítása (+)-3-cianidanolból, folyamatos eljárással A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy az ioncserélő gyantán átbocsátott oldatot automatikus pH-szabályozó berendezéssel ellátott reakciótérbe vezetjük, és káliumhidroxid-oldattal pH = 6,5 értékre semlegesítjük. A semleges oldatot forgó bepárlón vagy vákuumporlasztó berendezésben folyamatosan bepároljuk. A 2. példában előállítottal azonos végterméket kapunk. 5. példa (+)-6,9-dioxo-8-hidroxi-2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-biciklo[3,3,l]non-7-én-3-ol előállítása (+)-3-epicianidanolból Az 1. vagy 3. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy (+)-3-cianidanol helyett (+)-3-epicianidanolból indulunk ki. Végtermékként (+)-6,9-dioxo-8-hidroxi-2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-biciklo[3,3,l]non-7-én-3-olt kapunk, amely azonos az 1. példa szerint előállított termékkel. 3
