165777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,9-dioxo- 3,8-dihidroxi- 2-szubsztituált- biciklo(3,3,1) -NON-7-ÉN- származékok előállítására
165777 3 4 A kapott oldatból vákuumporlasztással különíthetjük el a por alakú szabad savat. A folyamatos eljárást például a következőképpen végezzük: a reakcióelegy komponenseit szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában összekeverjük, majd a kapott elegyet egy 96—97 C°-ra felfűtött csőreaktor csöveibe szivattyúzzuk. Az elegy tartózkodási ideje a reaktorban a reakcióidőnek felel meg. A reaktort elhagyó elegyet először hűtőbe vezetjük, majd közvetlenül a kationcserélő gyantán bocsátjuk át. Ha a végterméket sav formájában kívánjuk elkülöníteni, a kapott oldatot közvetlenül a vákuumporlasztóba vezetjük. Ha a végterméket só formájában kívánjuk előállítani, a savas oldatot először egy automatikus pH-szabályozóval felszerelt reakcióedényben a megfelelő bázissal semlegesítjük, majd a semlegesített oldatot vákuumporlasztóba vezetjük. Az utóbbi művelet során a sót finom por alakjában kapjuk. A sók előállítása során a szabad savat vízben vagy megfelelő oldószerben sztöchiometrikus mennyiségű bázissal reagáltatjuk, majd a kivált terméket elkülönítjük. Ha a só nem válik ki a reakcióelegyből, az elegyet bepároljuk, vagy vákuumporlasztásnak vetjük alá. Az alábbiakban a reakciókörülményeket részletesen ismertetjük. Oldószer: A reakcióban oldószerként célszerűen desztillált vagy ionmentes vizet alkalmazunk, azonban vizesszerves oldószereket is felhasználhatunk. A vize sszerves oldószerelegyekben szerves oldószerként célszerűen alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, vagy dioxánt használunk fel. A szerves oldószer koncentrációja például 20% lehet. Megjegyezzük, hogy a szerves oldószer koncentrációjának növekedésével a reakció sebessége csökken. Reagensarányok: A bázist 1 mól cianidanol- vagy epicianidanol-vegyületre számítva célszerűen 1—2,5 mól mennyiségben mérjük be. Ha a reakciót mólekvivalensnél kevesebb bázis jelenlétében végezzük, a reakció lassan zajlik le, és reagálatlan cianidanol- vagy epicianidanol-vegyületet is tartalmazó etegy képződik. 2,5 mólekvivalensnél nagyobb mennyiségű bázis jelenlétében a reakció gyorsan végbemegy, azonban azonosíthatatlan melléktermékek és polimerek is képződnek. A reakcióelegy koncentrációja: A cianidanol- vagy epicianidanol-vegyület koncentrációja nagymértékben befolyásolja a reakció menetét. A reakciót előnyösen viszonylag híg, azaz 10%-nál kisebb mennyiségű cianidanol- vagy epicianidanol-vegyületet tartalmazó elegyben végezzük. A cianidanol- vagy epicianidanol-vegyület koncentrációjának növelésével fokozódik az azonosíthatatlan melléktermékek és polimerek képződésének veszélye. Reakcióidő: A reakciót előnyösen 20-105 percig végezzük. 20 percnél rövidebb reakcióidő alkalmazása esetén 5 az elegy reagálatlan cianidanol- vagy epicianidanolvegyületet is tartalmaz, míg ha a reagenseket 105 percnél hosszabb ideig reagáltatjuk egymással, az elegyben azonosíthatatlan szennyezőanyagok, nemkívánt melléktermékek és polimerek jelennek meg. 10 Meg kell jegyeznünk azonban, hogy az optimális reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változik. A fent közölt értékhatárok 90-98 C°-ón végrehajtott reakcióra érvényesek. Az optimális paramétereket előkísérletekkel határozhatjuk meg. 15 A (III) képletű biciklo[3,3,l]nonenol savas jellegű, szobahőmérsékleten vízben oldódó vegyület, amely nem mutat a benzopiránokra jellemző sajátságot. Tömegspektrográfiai elemzés alapján a 20 karbonil-csoportokat tartalmazó, savjellegű vegyületek molekulasúlya 290, ami arra utal, hogy a kiindulási 3-ciani danol vagy 3-epicianidanol sem bomlási, sem dimerizációs, sem trimerizációs reakcióban nem vett részt. A tömegspektrográfiai 25 csúcsérték finom felbontása alapján a termék tapasztalati képlete Ci5 Hi 4 0 6 , ezt a képletet az elemzési adatok is alátámasztják. A mágneses magrezonancia-spektrum alapján a (III) képletű savas biciklo[3,3,l]nonenol egyetlen 30 aromás gyűrűt tartalmaz, amelyhez három aromás hidrogénatom kapcsolódik. A spektrum adatai szerint a molekula összesen hét alifás protont, azaz egy vinil-protont, két metilén-protont (—CH2 -), és négy =CH— csoportbeli protont tartalmaz. 35 A vegyület infravörös abszorpciós spektrumában metilén-, hidroxil- és karbonil-sávok jelennek meg. Az új biciklo[3,3,l]nonenolokat káliumhidroxidolvadékban melegítjük, majd a bomlástermékeket 40 papírkromatográfiás elemzéssel meghatározzuk. A bomlástermékek között protokatechnisav jelenik meg, floroglucin azonban nem észlelhető. A -találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek sói előnyösen fémsók, például alkálifém-45 vagy alkáliföldfémsók lehetnek, a sóképzeshez azonban szerves bázisokat is felhasználhatunk. A (III) képletű új biciklo[3,3,l]nonenol farmakológiai és klinikai hatása messze meghaladja a 50 3-cianidanolok és 3-epicianidanolok aktivitását. Az új vegyületek a keringési szervrendszer és a máj megbetegedéseinek kezelésére alkalmazhatók. Az új vegyületek a gyógyászatban előnyösen gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A gyógyá-55 szati készítmények az új hatóanyagokon kívül adott esetben ismert gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, a gyógyszergyártásban használható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal együtt. Az új hatóanyagokból például a következő, 60 orálisan, rektálisan, perkutan vagy intravénás úton beadható gyógyászati készítményeket állítjuk elő: a) orális adagolásra szánt, 3% hatóanyagot tartalmazó cseppek, 80 mg hatóanyagot tartalmazó drazsék, 65 tabletták, kapszulák, 2
