165774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1- [1'- (O-klór-benzil) -2'-pirrol- 2-IL]-2-DI-SZEK-butilamino- atanol sztereoizomérjeinek előállítására
165774 határoztuk meg. [J. Pharmacol. 72, 74 1941.]. Az ED so értékeket a lineáris regresszió egyenes szakaszára vonatkoztattuk. A DL50 értékeket és a 95%-os megbízhatóságra vonatkoztatott határértékeket Litchfield és Wil- 5 coxon módszerével számítottuk ki [J. Pharmacol. 96, 99 1949.]. A kapott értékeket az 1. táblázat foglalja össze. 1. táblázat 10 A megadott értékekből látható, hogy az R2 -vel jelzett vegyület meglepő módon nyolcszoros analgetikus hatást mutat a Viminolhoz képest, ugyanakkor toxicitás mintegy 30%-kal alacsonyabb a Viminol toxicitásánál. Ez azt jelenti, hogy az R2 vegyület az analgetikus hatást illetően a Viminolhoz képest jelentős technikai fejlődést jelent és ehhez képest új jelentős hatású terméknek tekinthető. Vegyület ED50 patkány mg/kg i. p. Viminol Rí R2 Sí s2 Mr DLS0 egér mg/kg i. p. 12.5 167(140-198) >20 232(195-276) 1.3 230(200-264) >20 >500 >20 108(85-122) >20 179 (149-213) Azt találtuk, hogy az S2 jelzésű vegyület meglepő módon nalorphine és naloxon jellegű hatással remdelkezik. Saelens és társai vizsgálatát 15 alkalmazva [Committee on Problems of Drug Dependence, II. kötet, 1310, 1971.] megállapítottuk, hogy kvalitatív és kvantitatív szempontból egyaránt a nalorphine-hoz (1 -N-allilmorfin) és naloxon-hoz (l-N-allil-7,8-dihidro-14-hidroxi-normor-20 fin) hasonló hatás jelentkezik. Ez tűnik ki a 2. táblázatból. 2. táblázat Eredmények 2 nap után (ugrásvizsgálat) Vegyületek 2 napi adagolásban (7 kezelés) Az ugrást előidéző Morfin -400 mg/kg/i.p. R2 (HCl) -165 mg/kg/i.p. hatóanyag ugrások ugrás átlagugrás ugrás átlagszáma/keszáma/egér száma/kezelt száma/egér zelt egér egér száma szama S, (HCl) 50 mg/kg/i.p. _ _ 0/6 0.00 R, (HCl) 50 mg/kg/i.p. — — 0/5 0.00 Mr (racém) (HCl) 50 mg/kg/i.p. — — 0/5 0.00 S2 (HCl) 50 mg/kg/i.p. 40/57 14.33 ±1.81 17/18 20.06 ± 3.70 Naloxon (HCl) 53/54 33.41 ± 3.46 29/29 52.31 ± 7.63 Nalorphine (HBr) 50 mg/kg/i.p. 10/13 8.69 ± 2.92 11/12 20.64 ±4.12 A találmány szerinti eljárás illusztrálására részletesen leírjuk az R2 -vel és R^el jelzett vegyületek előállítását. A többi sztereoizomert ehhez hasonlóan állítjuk elő. Példa 55 303 g (4,15 M) R<-)-szek-butilamint (amit racém szek-butil-aminból állítunk elő) L-(+)-bórkősawal és D<-)-bórkősawal [Ber. 36 582 (1903)] 600 ml abszolút etanolban 709 g (5,15 M) (R + S> -2-bróm-butánnal 60—80 órán keresztül reagáltatunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szükség esetén etanolos hidrogénbromid oldattal megsavanyítjuk és melegen szűrjük. A szűrletet 48 óráig hűtőszekrénybe helyezzük. A keletkező csapadékot leszűrve 238 g R,R-(—)-di-szek-butüamin-hidrogénbromidot kapunk, amely R,S-di-szek-butilamin-hidrogénbromiddal és nyomokban R-(—)-szek-butilamin-hidrogénbromiddal van szennyezve, három egymást követő acetonból végzett átkristályosítással 109 g R,R-(—)-di-szek-butilamin-hidrogénbromidot kapunk, amelynek optikai tisztasága 95%-nál 65 nagyobb. Egy további átkristályosítással optikailag tiszta vegyületet kapunk, amelynek forgatóképessé-50 ge [a&°=2,27° (c = 6,45%, metanol), op.: 207-209 C°. 30 g R,R-(-)-di-szek-butilamin-hidrogénbromidöt hűtés közben 50%-os nátriumhidroxid oldal' feleslegével kezelünk. A szerves fázist elválasztjuk és szilárd nátriumhidroxiddal szárítjuk, majd dekantáljuk és nátriumhidroxid-oldatról desztilláljuk. Ily módon 12,4g amin-vegyületet kapunk, jellemzői: forráspont 132-133 C° (757 tor) és [a]2 D °= -56,98°. 60 15 g oxalilkloridot 130 ml vízmentes pentánban oldunk, majd egy 1 literes keverővel, hőmérővel, nitrogénbevezetővel és visszafolyató hűtővel (CaCl2 -os csővel lezárva) ellátott edénybe visszük, 3
