165774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1- [1'- (O-klór-benzil) -2'-pirrol- 2-IL]-2-DI-SZEK-butilamino- atanol sztereoizomérjeinek előállítására
7 165774 8 majd —10 C°-ra hűtjük. Az oldaton száraz nitrogéngázt vezetünk át, majd cseppenként keverés közben 18,9g l-(o-klór-benzil)-pirrolnak 60 ml pentánnal készült oldatát adjuk az elegyhez, miközben a hőmérsékletet —10C°-on tartjuk. A hozzáadagolás befejeztével a keverést további másfél óráig folytatjuk. Ezt követően az oldószert és az oxalilklorid feleslegét nitrogén árammal kiűzzük, miközben csökkentett nyomást alkalmazunk és a hőmérsékletet fokozatosan 40 C°-ra emeljük. A nitrogén áramlást és melegítést megszüntetjük, a sárga kristályok formájában kiváló savkloridot 190 ml diklórmetánban oldjuk fel. Ezt az oldatot ismét —10C°-ra hűtjük és erőteljes keverés közben 20,75 g (R,R)-(-)-di-szek-butilaminnak és 20 g trietilaminnak 180 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás befejeztével a hőmérsékletet fokozatosan 40 C°-ra emeljük és a keverést további másfél óráig folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, majd vízzel, 5%-os vizes sósav oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomás alatt beszárítjuk (33,8 g). Az ily módon kapott terméket izopropanol-hexán elegyből (78% hexán) átkristályosítjuk, metanolos aktív szénnel színtelenítjük, szűrjük, a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot a -fent említett izopropanol-hexán elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott termék (-)N,N-di(R,R)-szek-butil-[ 1 -(o-klór-benzil)-2-pirrol-2-il]-glioxilamid, forgatóképessége: [(*]D0 =23,2 O (c = 4,3%, metanol), op.: 104-105 C°. A fentihez hasonlóan állítjuk elő az alábbi termékeket: - 2,S(+)-N,N-di-szek-butil-[l-(o-klór-benzil)-2-pirrolil]-glioxil-amid, [a&° = +23,3° (c = 4,35%, metanol), olvadáspont: 104-105 C°, - R,S-N ,N-di-szek-butil-[ 1 -(o-klór-benzü)-2-pirrolil]-glioxil-amid, op.: 98,5-100,5 C°, - N,N-di-szek-butil-[ l-(o-klór-benzil)-2-pirrolil]-glioxilamid, op.: 87-89C°. 29,5 g 70%-os nátrium-bisz-(metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid benzolos oldatát 250 ml-es négy-nyakú edénybe visszük, amely el van látva nitrogén bevezetővel, visszafolyató hűtővel (nátronmeszes edénnyel elzárva) keverővel, hőmérővel és cseppentő tölcsérrel, majd ehhez 18 g (-)-N,N-di-(R,R> -szek-butil-[ 1 -(o-klór-benzil)-2-pirrol-2-il]-glioxil-amidnak 40 ml vízmentes benzollal készült oldatát adjuk cseppenként. A reakcióhőmérsékletet 40 C° körül tartjuk, az adagolást megfelelően szabályozva (körülbelül 50 perc a megfelelő adagolási idő). A 40—45 C°-os hőkezelést további másfél óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióhőmérsékletet 0C°-ra csökkentjük. 4 ml víz hozzáadásával a hidrid feleslegét elbontjuk. Az így képződött szilárd a redukált, a II képletű vegyületet tartalmazó terméket ülepítjük és a szerves fázist dekantáljuk. A szilárd anyagot 10%-os nátriumhidroxid vizes oldatának és benzolnak egyenlő arányú elegyével kétszer kirázzuk. A benzolos kivonatot hozzáadjuk az előzőekben dekantált benzolos fázishoz, majd a 5 fenti eleggyel ismételten mossuk. A benzolos kivonatot egyesítjük és 10%-os nátrium-hidroxid vizes oldatával mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és benzollal mossuk. 10 A benzolos fázisokat egyesítjük, és vízzel többször mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk majd szűrjük. A szűrletet vákuumban 60C°-on bepároljuk, amikor is a benzolt teljesen eltávolítjuk. 15 Az olajos maradékot (16,7 g) 20 ml acetonban feloldjuk, majd ehhez 6,2 g p-hidroxi-benzoesavnak 25 ml acetonnal készült oldatát cseppenként keverés közben hozzáadjuk. Az elegyet 12 óra 20 hosszat 0 C°-ra lehűtjük, a csapadékot szűrjük, jeges acetonnal és pentánnal mossuk, majd vákuumban 50C°-on szárítjuk. Ily módon 19,6 g terméket nyerünk. Az anyalúgot egy harmadára bepárolva és hűtőszekrényben hűtve további 1,7 g 25 anyagot nyerünk ki. A két terméket 140 ml forró acetonban feloldjuk. Az oldatot 35 C°-ra lehűtjük, majd erélyes keverés közben 500 ml hideg vízbe öntjük. A szuszpenziót két óra hosszat keverjük, majd szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, majd 30 levegő áramban 50 C -on szárítjuk. 18,5 g l-[l'-(o-klór-benzil)-2-pirrol-2-il]-2-di-(R,R)-szek-butilamino-(1R + 1S)- etanol-p-hidroxi-benzoesavas sót kapunk. A diasztereoizomérek elegye 125-130 C° között 35 bomlás közben olvad, specifikus forgatóképessége [a]^°=-9° és 11° között van. A fentiek szerint előállított só keverék egy részét 6 rész forró acetonban oldjuk. 40 Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, több mint egy óra hosszat keverjük, szűrjük, ekkor R2 -ben feldúsult diasztereoizomért kapunk. Az előbbi körülmények között acetonból 45 ismételve meg az átkristályosítást, színtelen kristályok formájában R2 diasztereoizomér különül el, amely 136—137 C°-on bomlik és amelynek forgatóképessége [a]p6 =-18,5° (c = 4%, metanol). Az így kapott termék NMR spektrumát az 1. ábra tünteti 50 fel. Az anyalúgot óvatosan bepároljuk, amíg az első kristályok megjelennek, ebben az esetben Rí diasztereoizomér dúsul fel. Az elegyet 6 rész izopropanolból ismételten átkristályosítjuk, tiszta 55 Rj diasztereoizomért kapunk. Rj vegyületet kapunk abban az esetben is, ha az anyalúgot 1 :6 oldott anyag-oldószer arányig betöményítjük, majd keverés közben 1 óra hosszat szobahőmérsékletre hűtjük. 60 Az Rj-ben feldúsult szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, majd izopropanolból és acetonból ismételten átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályos Rj diasztereoizomért kapunk, amely 127-129 C°-on bomlik, forgatóképessége 65 [a]rj°=-l° (c = 4%, metanol). 4
