165774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1- [1'- (O-klór-benzil) -2'-pirrol- 2-IL]-2-DI-SZEK-butilamino- atanol sztereoizomérjeinek előállítására
3 165774 4 2. Az l-[l'-(o-klór-benzil)-2'-pirrol-2-il]-2-di-(S,S)-szek-butil-aminoetanol-p-hidroxi-benzoesavas só forgatóképessége: [a]^° = +1°±0,5° (c = 4%, metanol), a vegyületet S2 -vei jelöljük. 3. Az l-[l'-(o-klór-benzü)-2'-pirrol-2-il]-2-di-(R,R)-szek-butil-aminoetanol-p-hidroxi-benzoesavas só forgatóképessége: [a]^0 = -1°±0,5° (c = 4%, metanol), a vegyületet Rj-el jelöljük. 4. Az l-[i:<o-klór-benzü)-2'-pirrol-2-ü]-2-di-(R,R)-szek-butil-aminoetanol-p-hidroxi-benzoesavas só forgatóképessége: [a]J,6 = -24° ±3° (c = 1%, metanol), -22° ±3° (c = 1,5%, metanol), és -19° ±3° (c = 4%, metanol), [a]16 = -24° ±3° (c = 1%, metanol), 578 -22° ±3° (c = 1,5%, metanol), -19° ±3° (c = 4%, metanol), [a]16 -29° +3° (c = 1%, metanol), 546 -27° ±3° (c = 1,5%, metanol), -21° ±3° (c = 4%, metanol), [a ii6 = _47° ±3° (c = 1%, metanol), 436 _43° ±3° (c = 1,5%, metanol), -33° ±3° (c = 4%, metanol), [a]16 = -61° ±3° (c = 1%, metanol), 365 -56° ±3° (c = 1,5%, metanol), -42° ±3° (c = 4%, metanol). A vegyületet R2 -vel jelöljük. Az R2 vegyület NMR spektrumát az 1. ábrán mutatjuk be. A spektrumot XL 100 Varian típusú készülékkel vettük vei, oldószerként CDCl3-at és belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazva. 5. Az 1 -[ 1 '-(o-klór-benzil)-2'-pirrol-il]-2-di-(R,R)-szek-butil-amino-(l R + 1 S)-etanol-p-hidroxi-benzoesavas sót Mr-rel jelöljük. Az Mr két enantiomer elegyét jelzi. Az Mr enantiomer elegyet ezideig nem sikerült szétválasztani. A sztereoizomérek előállítását az alábbi lépések szerint végezzük. (1) Egy optikailag aktív, R(-) vagy R(+) mono-szek-butilamin vegyületet, valamely X-CH—(CH3 )—C 2 H 5 általános képletű racém szek-butil származékkal, ahol X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, szulfát- vagy p—CH3—C 6 H 4 —S0 3 -csoport, reagáltatunk, majd a kapott R,S-di-szek-butilamin vegyületből sót képezünk, majd a kapott sót poláris oldószer alkalmazásával frakcionált kristályosításnak vetjük alá, mimellett az optikailag aktív di-szek-butilamin vegyületeket szétválasztjuk, majd (2) a kapott di-szek-butilamin sztereoizomert [l-(p-klór-benzil)-2-pirrol-2-il]-glioxil-halogeniddel kondenzáljuk, majd (3) a kapott N,N-di-szek-butil-[l-(o-klór-benzil)-2--pirrol-2-il]-glioxilamidot fém vagy szerves fémhidrid segítségével redukáljuk, majd (4)a kapott izomer l-[l'-o-klor-benzil)-2'-pinol-2--il]-2-di-szek-butilamino-(l R + 1 S)-etanolból p-hidroxi-benzoesavval sót képezünk, majd (5) a kapott sót poláris oldószer alkalmazásával frakcionált kristályosításnak vetjük alá, mimellett a két diasztereomer egyike kikristályosodik, majd (6) az anyalúgban hátramaradó másik diasztereoizomer p-hidroxi-benzoesavas sóját az anyalúgból elkülönítjük. Az 1. lépést célszerűen poláris szerves oldószerben végezzük, a reakció hőmérsékletét 0 C° és a 5 reakció-elegy forráspont hőmérséklete között tartjuk. Az izomer aminők elválasztását a képződött sóknak egymást követő frakcionált kristályosításával végezzük, vagy a vegyületeket poláris oldószerből megfelelő sók formájában állítjuk elő, ahol az 10 egyes izomérek oldékonysága élesen különbözik. Poláris oldószerként alkalmazhatunk etanolt vagy acetont. A (2) lépéshez szükséges [l-(o-klór-benzil)-2-pirrol-2-il]-glioxil-halogenidet inert oldószerben állítjuk 15 elő, l-(o-klór-benzil)-pirrolt oxalilhalogénnel reagáltatva. Célszerűen a reakciót az alábbiak szerint végezzük el: „ ' — 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, 20 — a reakcióelegyből a képződött hidrogénhalogenidet savmegkötő anyaggal, mint piridin, trialkilamin, N,N-dialkil-anilin, vagy inert gázáram segítségével eltávolítjuk, — az oxalilhalogenidet a sztöchiometrikus arány-25 nál valamivel nagyobb mennyiségben alkalmazzuk, — az l-(o-klór-benzil)-pirrolt lassan az oxalilhalogenidhez adjuk és nem fordítva. Az [ 1 -(o-klór-benzil)-2-pirrol-2-il]-glioxil-halogenidet és a di-szek-butil-amin egy-egy sztereoizomerjét 30 vagy ennek savaddíciós sóját, valamely inert oldószer jelenlétében reagáltatjuk és savmegkötő anyagként piridint, trialkilamint, N,N-dialkilamint vagy alkáli vagy földalkáli karbonátot alkalmazunk. Az eljárás (3) lépését célszerűen nátrium-bisz-(2-35 -metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel inert oldószer jelenlétében végezzük, a hőmérséklet értékét szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspont hőmérséklete között választva meg. A diasztereoizomér sók elegyéből a diasztereo-40 izomer sókat poláris oldószerrel való kezeléssel különítjük el, erre a célra acetont, izopropanolt, etanolt vagy ezek elegyét alkalmazva, felhasználva azt, hogy kritikus körülmények között az egyes sók eltérő oldékonyságot mutatnak. 45 Egy súlyrész sót oldva 6 súlyrész forró acetonban, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük, a termékben a két diasztereoizomér egyike (R2 ) dúsul fel, majd azonos körülmények között megismételve az átkristályosítást a diasztereoizo-50 mért tiszta állapotban kapjuk meg. Az első átkristályosításból származó anyalúgot óvatosan bepárolva a másik (Rt ) diasztereoizomér -ben gazdag elegyet kapunk. Ebből az elegyből hat rész propanollal végezve az átkristályosítást meg-55 kapjuk a második diasztereoizomért. Az anyalúgból a diasztereoizomért oly módon is elkülöníthetjük, hogy az anyalúgot egy adott koncentráció értékig betöményítjük, ahol az oldott anyag - oldószer aránya 1 :6, majd ezt az elegyet 60 szobahőmérsékletre hűtjük. Az ily módon elkülönített szilárd anyagot, amely főleg az RÍ diasztereoizomért tartalmazza, leszűrjük, majd izopropanolból és acetonból átkristályosítjuk. A II képletű sztereoizomérek analgetikus 65 aktivitását d'Amour és Smith eljárása szerint
