165774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1- [1'- (O-klór-benzil) -2'-pirrol- 2-IL]-2-DI-SZEK-butilamino- atanol sztereoizomérjeinek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. X. 28. (WI-221) Olaszországi elsőbbségei: 1971. X. 30. (30587 A/71), (30586 A/71), (30585 A/71), (30588 A/71) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976. II. 28. 165774 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/26, C 07 c 87/10 Feltalálók: Bella Delia Davide vegyész, Milánó, Veneziani Carlo vegyész, Bresso, Chiarino Dario vegyész, Monza, Teotino Uberto vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Whitefin Holding S. A. cég, Lugano, Svájc Eljárás az l-[ 1 '-(o-klór-benzil)-2'-pirrol-2-il]-2-di-szek-butilamino-etanol sztereoizomérjeinek előállítására 1 2 A találmány tárgya l-[lMp-klór-benzii)-2'-pirrol-2-il]-2-di-szek-butil-aminoetanol sztereoizomérjeinek és e vegyület fiziológiásán alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóinak előállítása. Az 1 154 744 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás a központi idegrendszerre hatásos pirrol-aminoetanol származékokat ír le. Ezek között a vegyületek között különösen kedvező analgetikus hatással rendelkezik az 1--[ 1 '.(o-klór-benzil)-2'-pirrol-2-il]-2-di-szek-butil-aminoetanol, amit a javasolt egységes nemzetközi megnevezés szerint Viminolnak neveznek (W. H. O. Chronicle 1970. 3. szám 25. lista). Az I képletű Viminol szerkezetében három, csillaggal jelölt aszimmetrikus szénatom van. Ennek következtében a vegyületnek három pár enantiomer formájában hat sztereoizomérje lehetséges. A sztereoizomér térbeli szerkezetét az UPAC szerves kémiai nomenklatúra szabályai szerint .(Tentative Rules, 1970. 35, 2849-2867) jelöljük. A di-szek-butilamin abszolút konfigurációját a szek-butilamin abszolút konfigurációjára vonatkoztattuk. (Kjaer A., Hansen S. E., Acta Chemica Scandinavia 1957. II—1, 898). A harmadik aszimmetriás centrum esetében (az etanol l-es helyzetében levő szénatom) nem mutatkozott összefüggés a forgatóképesség és konfiguráció között. A Viminol nagy terápiás jelentőségét figyelembe véve, valamint azt a tényt, hogy a sztereoizomérek 10 15 20 25 eltérő hatással rendelkeznek, a Viminol rezolválásának megoldása fontos feladat. Az ismert racém szétválasztási módszerek a Viminol esetében nem vezettek eredményre. A találmány szerinti eljárással ezt a feladatot oly módon oldjuk meg, hogy a II képletű sztereoizoméreket szintetizáljuk. A sztereoizoméreket azonosítottuk és meghatároztuk hatástani jellemzőiket és toxicitásukat. Meglepő módon azt találtuk, hogy a két 1 -[ 1 , -(o-klór-benzü)-2'-pirrol-2-ü]-2-di-(R,R)-szek-butil-aminoetanol sztereoizomér közül az egyik csaknem nyolcszor olyan hatásos mint a Viminol, ugyanakkor az l-[r-(o-klór-benzil)-2'-pirrol-2-il]-2--di-(S,S)-szek-butil-aminoetanol és az l-[l'-(o-klór-b e n zi 1) -2'-pirrol-2-il]-2-di-(S,R)-szek-butil-aminoetanol a fent megnevezett első izomérrel és morfínnal szemben antagonisztikus hatással rendelkezik. A találmány tárgyát a fentiekben megnevezett új vegyületek és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása képezi. A II képletű sztereoizoméreket a megfelelő p-hidroxi-benzoesawal képzett sók specifikus forgatóképessége alapján azonosítottuk: 1. Az l-[l'-(o-klór-benzÜ)-2, -pirrOlr2-U]-2-di-(S,S)-szek-butil-aminoetanol-p-hidroxi-benzoesavas só forgatóképessége: [a]k6 = +24°±3° (c = 1%, metanol), a 30 vegyületet S t -el jelöljük. 165774
