165771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- (imidazolin- 2-IL-amino)- indazol és származékai előállítására

7 165771 8 Az ebben a példában kiindulási vegyületként használt S-metil-N<6-klór-l-metil-indazol-7-il)-izotiurónium-jodidhoz a következőképpen juthatunk: 5g 6-klór-7-nitro-indazolt 14 ml 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 90 ml víz elegyében oldunk, és 1 órán át 60°-on keverjük. Lehűtés után a képződött csapadékot szűrőre visszük, vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. A két izomer elválasztására a felaprított nyers terméket 150 ml éterrel forraljuk, és a fel nem oldódott anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűredéket aktív-szénen szűrjük, 100 ml-re bepároljuk, majd 200 ml n-hexánnal hígítjuk, 70 ml-re bepároljuk, lehűtjük, és szűrőre visszük. A két csapadékot egyesítjük, és metanolból átkristályosítjuk. így 3,1 g 160—161,5° olvadáspontú 6-klór-2-metil-7-nitro-indazolt kapunk. Az n-hexános anyalúgot bepároljuk, a maradékot metanolból átkristályosítjuk, és így 1,1 g 97-99° olvadáspontú 6-klór-l-metil-7-nitro-indazolhoz jutunk. Ebből a termékből 9,9g-ot 200 ml etilacetátban oldunk, az oldathoz 3g 5%-os palládiumszén katalizátort adunk, és hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A reakciókeverék az elméleti mennyiségű hidrogént két óra alatt felveszi. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot bepároljuk. Petroléterből való átkristályosítás után 7,7 g 53—55° olvadáspontú 7-amino-6--klór-1-me'il-indazolt kapunk. Ezt hozzáadjuk 7 g ammóniuiiitiocianátnak előzőleg jégfürdőn 5,5 ml benzoilkloriddal 10 percig kevert, 200 ml acetonnal készült oldatához. Ezt az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, az oldószert nagyrészt ledesztilláljuk, és a maradékot 300 ml vízzel hígítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk (op.: 183—185° acetonból átkristályosítva), lLÖml 2n vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, és a keveréket gyorsan felforraljuk, öt perces forralás után az oldatot lehűtjük, jégecettel enyhén megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre visszük, és éterrel mossuk. Tisztítás céljából a csapadékot metanolból átkristályosítjuk (op.: 233-23.°). A terméket 7g metiljodiddal együtt 100 ml vízmentes metanolban oldjuk, az oldatot 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk. így nyers S-meti1-N-(6-klór-l-metil-indazol-7-il)-izotiurónium-jodidot kapunk. Ez a fenti reakcióhoz tisztítás nélkül felhasználható. A szabad bázis olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 157-159°. 4. példa 1 - Etil-7-(imidazolin-2-il-amino)-indazol 17 g S-metil-N-(l-etil-indazol-7-il)-izotiurónium-jodidot és 4 ml etiléndiamint 100 ml metanolban 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 1 órán át 150°-on melegítjük. A terméket lehűtjük, 300 ml kloroformmal és 100 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot etilacetátból átkristályosítva 158—160° olvadáspontú l-etil-7--(imidazolin-2-il-amino)-indazolt kapunk. Az ebben a példában kiindulási vegyületként használt S-metil-N-( 1 -etil-indazol-7-il)-izotiurónium-jodidhoz a következőképpen juthatunk: 5 50,1 g 7-nitro-indazolt 180 ml 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 1000 ml víz elegyében oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten erélyes keverés közben 110 ml dietilszulfátot adunk. Fél óra múlva a reakciókeverék 50°-ra melegszik. 10 További 1 órán át 60°-on keverjük, lehűtjük, a csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, szárítjuk és 250 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot aktív-szénen szűrjük, és bepároíjuk. A maradékot 500 ml éterben oldjuk, és aktív-szénen átszűrjük. A 15 keletkezett két izomer elválasztására az éteres oldatot bepároljuk 100 ml-re, n-hexánnal ötszörös térfogatra hígítjuk, 5 óra állás után a csapadékot szűréssel elválasztjuk,' és a szűredéket 200 ml-re bepároljuk. A kivált további csapadékot az első 20 csapadékkal egyesítjük. Az egyesített csapadékot etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 11,5 g 79—81° olvadáspontú 2-etil-7-nitro-indazolt kapunk. Az n-hexános anyalúg csaknem tiszta 1-etilszármazékot tartalmaz. Ezt bepároljuk, és a 25 száraz maradékot etanolból átkristályosítva 15 g 69—71° olvadáspontú 1-etil-7-nitro-indazolhoz jutunk. Ebből a termékből 9,5 g-ot 200 ml etilacetátban oldunk, és az oldathoz 3 g 5%-os palládium-szén 30 katalizátort adunk, majd hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A reakciókeverék 3 óra alatt felveszi az elméleti hidrogén-mennyiséget. A katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A nyers amin elég tiszta a további reakcióhoz. 35 Hexánból való átkristályosítással 72—75° olvadáspontú l-etil-7-amino-indazolt kapunk. Ezt hozzáadjuk 8 g ammóniumtiocianátnak előzőleg jégfürdőn 7 ml benzoilkloriddal 10 percig kevert, 50 ml acetonnal készült oldatához. A kapott oldatot 2 40 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és négyszeres térfogatú vízzel hígítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk (op.: 162—165°, metanolból), 80 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldathoz adjuk, és a keveréket gyorsan 45 felforraljuk. Öt perces forralás után az oldatot lehűtjük, jégecettel enyhén megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre visszük, és éterrel mossuk. Tisztítás céljából a csapadékot metanolból átkristályosítjuk (op.: 197—198°). A maradékot 8g 50 metiljodiddal együtt 150 ml vízmentes metanolban oldjuk, az oldatot 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk. így nyers S-metil-N-(l-etil-indazol-7-il) izotiurónium-jodidot kapunk. Ezt tisztítás nélkül felhasználhatjuk a fenti reakcióhoz. A szabad bázis 55 olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 101-103°: 5. példa 60 7-(Imidazolin-2-il-amino)-l-metil-indazol 2,3 g káliumhidroxid 30 ml etanollal készült oldatához 10 g N-(2-aminoetil)-N'-(l-metilindazol-7-65 -il)-tiokarbamidot adunk, és a reakciókeveréket 15 4