165771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- (imidazolin- 2-IL-amino)- indazol és származékai előállítására

5 165771 6 Ez a napi adag 2—4 részadagra osztva vagy késleltetett formában is beadható. Egy egyedi adag, például perorális beadásra alkalmas tabletta 0,125-15 mg hatóanyagot és megfelelő gyógyszerészetileg közömbös segédanyagokat, például polivi- 5 nilpirrolidont, metilcellulózt, talkumot, magnéziumsztearátot stb. tartalmazhat. Az I általános képletű vegyületek, illetve a szabad bázisokkal azonos hatású sóik tabletták, drazsék, kapszulák vagy szirup formájában adhatók 10 be. Ezekben a készítményekben az I általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerészetileg közömbös segédanyagokkal, például polivinilpirrolidonnal, metilcellulózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal és adott esetben ízesítő és színező 15 anyagokkal vannak összedolgozva. Egy tabletta például 0,2 mg 7-[imidazolinil-(2)-amino]-l-metil-indazolt, 1 mg magnéziumsztearátot, 4 mg polivinilpirrolidont, 5 mg talkumot, 10 mg kukoricakeményítőt, 137,8 mg tejcuk- 20 rot, 0,5 mg dimetilszilikon olajat és 1,5 mg polietilénglikol 6000-t tartalmaz. A következő példákban szobahőmérsékleten, vagyis 20 és 30 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk, hacsak mást nem közlünk. Valamennyi 25 hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa 30 7-(Imidazolin-2-il-amino)-indazol 12,2 g S-metil-N-indazol-7-il-izotiurónium-jodidot 100 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldathoz 2,7 ml etiléndiamint adunk. A reakcióké- 35 véreket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 1 órán át 150C°-on melegítjük. A lehűlt terméket 30 ml 2 n sósavban oldjuk, és az oldat pH-ját 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal 40 beállítjuk 8—9 értékre. A kivált csapadékot leszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk, mire 238—240° olvadáspontú 7-(imidazolin-2-il-amino)-indazolt kapunk. Az ebben a példában kiindulási vegyületként 45 használt S-metil-N-indazol-7-il-izotiurónium-jodidhoz a következőképpen juthatunk: 5 g ammóniumtiocianát 25 ml acetonnal készült oldatához jégfürdőn 6 ml benzoilkloridot adunk, és 50 a reakciókeveréket 10 percen át keverjük. Ezután hozzáadjuk 6 g 7-aminoindazol 50 ml acetonnal készített oldatát, és a keveréket 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Utána lehűtjük, és ötszörös térfogatú vízzel hígítjuk. A kivált 55 csapadékot szűréssel elválasztjuk (op.: 235—237°), 70 ml 2 n vizes nátriumhidr oxid-oldathoz adjuk a keveréket gyorsan felforraljuk, és 5 percig forraljuk. A reakciókeveréket jégecettel megsavanyítjuk, a képződött csapadékot lehűtés után 60 szűrőre visszük, éterrel mossuk, metanolból átkristályosítjuk (op.: 210-211°), majd 6g metiljodiddal együtt 100 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldatot 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk. így nyers S-metil-n-indazolil-7-Ü-izotiurónium-jodidhoz 65 jutunk. Ez további tisztítás nélkül felhasználható a fenti reakcióhoz. A szabad bázis olvadáspontja etilacetátból való átkristályosítás után 98—101°. 2. példa 7-(Imidazolin-2-il-amino)-l-metil-indazol 50 g S-metil-N-(l-metil-indazol-7-il)-izotiurónium-jodidot 300 ml metanollal és 9,6 g etiléndiaminnal 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot 1 órán át 150°-on melegítjük. A lehűlt terméket 300 ml kloroform és 300 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot etilacetátból átkristályosítva 180-182° olvadáspontú 7-(imidazolin-2-il-amino)-l-metil-indazolt kapunk. Az ebben a példában a kiindulási vegyületként használt S-metil-N-(l -metil-indazol-7-il)-izotiurónium-jodidhoz a következőképpen jutunk: 30 g ammóniumtiocianát 200 ml acetonnal készült oldatához jégfürdőben 28 ml benzoilkloridot adunk, és 10 percig keverjük. Ezután 28 g 7-amino-l-metil-indazolt adunk hozzá, és a kapott oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, és négyszeres térfogatú vízzel hígítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk (op.: 202-204°), és 250 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldathoz adjuk. A kapott keveréket 5 percig forraljuk. Ezután lehűtjük, és jégecettel enyhén megsavanyítjuk. A képződött csapadékot szűrőre visszük, és éterrel mossuk. Tisztítás céljából a reakcióterméket 200 ml metanollal 10 percig forraljuk, majd a szuszpenziót lehűtjük, és a kivált csapadékot éterrel mossuk. Olvadáspontja 234-235°. Az így kapott N<l-metil-indazol-7-il)-tiokarbamidot 30 g metiljodiddal 300 ml vízmentes metanolban 1 órán át forraljuk, majd a reakciókeveréket bepároljuk. így nyers S-metil-N-(l-metil-indazol-7-il)-izotiurónium-jodidot kapunk. Ez tisztítás nélkül felhasználható a fenti reakcióhoz. A szabad bázis olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 125-127°. 3. példa 6-Klór-7-(imidazolin-2-il-amino)-l-metil-indazol 13,5 g , S-metil-N-(6-klór-l-metil-indazol-7-il)-izotiurónium-jodidot 3g etiléndiaminnal 100 ml metanolban 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert ledesztillálva nyers keveréket kapunk, ebből kovasavgélen végzett oszlopkromatográfiás elválasztással 1:1:1 térfogatarányú kloroform-heptán-etanol oldószereleggyel és metanol-etilacetát elegyből való átkristályosítással 170-172° olvadáspontú 6-klór-7-(imidazolin-2-il-amino)-l-metil-indazolhoz jutunk. 3