165771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- (imidazolin- 2-IL-amino)- indazol és származékai előállítására
165771 3 4 vegyülettel, illetve monosójával reagáltatjuk. Ha a reakciót egy II általános képletű vegyület sójával végezzük, akkor reakciópartnerként a III általános képletű vegyületet bázis alakjában használjuk, illetve megfordítva. Bázisos III általános képletű vegyületek használata esetén feleslegük az oldószert helyettesítheti. A II és III általános képletű vegyületek megfelelő sói a hidrogénhalogenidek és a p-toluolszulfonátok. A III általános képletű vegyületet célszerűen feleslegben használjuk. A II általános képletű vegyületek elválasztás nélkül is felhasználhatók a reakcióhoz. A b) eljárásváltozat a következőképpen végezhető: Az V általános képletű vegyület gyűrűzárását célszerűen iners oldószerben, előnyösen egy 1—5 szénatomos alkoholban, például etanolban, vagy vízben, dimetilformamidban stb., 20 és 150C° közötti, előnyösen 60 és 110 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen egy bázis, például alkáli- vagy földalkálifémhidroxid, például kálium- vagy nátriumhidroxid, vagy nehézfémvegyületek, például higanyoxid vagy ólomacetát jelenlétében végezzük. A c) eljárásváltozat a következőképpen végezhető: Egy VI általános képletű vegyületet előnyösen iners szerves oldószerben, például egy 3—8 szénatomos alkoholban, például n-pentanolban, 50 és 200 C° közötti, előnyösen 110 és 160 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk a III általános képletű vegyülettel, illetve monosójával. A reakciót előnyösen a III általános képletű vegyület monosójának feleslegében végezzük. Ha reakciópartnerként a bázisos III általános képletű vegyületet feleslegben használjuk, az oldószerként is szerepelhet. Az így kapott I általános képletű vegyület a reakciókeverékből ismert módon, például extrahálással, kicsapással, sóképzéssel stb. elválasztható, és ismert módon, például kristályosítással tisztítható. Az a) eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek a következő módon állíthatók elő: Egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rx, R 2 és R 3 a fenti jelentésűek — iners oldószerben, például acetonban, benzoilklorid és ammóniumtiocianát reagáltatásával kapott termékkel forrási hőmérsékleten reagáltatunk, a keletkezett N-benzoil-N'-indazolil-(7)-tiokarbamidot vizes alkálifémhidroxid-oldattal forrási hőmérsékleten elszappanosítjuk, a kapott VII általános képletű N-indazolil-(7)-tiokarbamidot -ebben a képletben R,, R2 és R 3 a fenti jelentésűek — (ez egy olyan II általános képletű vegyület tautomer alakja, amelynek képletében R4 —S—R 5 általános képletű csoportot és Rs hidrogénatomot jelent) iners oldószerben, például metanolban forrási hőmérsékleten egy alkilhalogeniddel reagáltatjuk, és az így kapott olyan II általános képletű vegyület sóját, amelynek képletében R* —S—R5 általános képletű csoportot és Rs alkilcsoportot jelent, egy bázissal reagáltatva felszabadítjuk. Ammóniumtiocianát helyett ezüstcianátot használva, és az alküezést alkalikus oldatban végezve olyan II általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében R, -0-R5 általános képletű 5 csoportot jelent. Olyan II általános képletű vegyületekhez, amelyek képletében R4 —NH-N02 csoportot jelent, úgy juthatunk, hogy egy IV általános képletű vegyületet önmagában ismert módon 10 metilnitrozó-nitroguanidinnel reagáltatunk. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt V általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő: 15 Egy IV általános képletű vegyületet előnyösen 3 n sósavban szobahőmérsékleten tiofoszgénnel reagáltatunk, és az, így kapott 7-izotiocianáto-indazolt iners oldószerben, például kloroformban szobahőmérsékleten egy III általános képletű 20 vegyülettel reagáltatjuk. A c) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt VI általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő: 25 Egy VII általános képletű vegyületet vizes alkalikus közegben, például egy alkálifémhidroxid, például káliumhidroxid vizes oldatában oldunk, az oldatot felforraljuk és a forrásban levő oldathoz kéntelenítőszert, például nehézfémsót, például 30 ólomacetátot adunk. Az ebben az eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert kiindulási vegyületekből önmagában ismert módon állíthatók elő. Az 35 ugyancsak kiindulási anyagként használt III általános képletű vegyületek ismertek. A találmány szerint kapott I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten szilárd, adott esetben kristályos, vagy olajszerű vegyületek, és a 40 megfelelő szerves vagy szervetlen savakkal jól kristályosodó savaddíciós sókká alakíthatók. Erre a célra szervetlen savak, például hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav stb. és szerves savak, például toluolszulfonsav, ecetsav, maionsav, borostyánkősav, 45 almasav, maleinsav, bórkősav stb. alkalmasak. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek előnyös farmakodinamikai sajátságaik vannak. Állatkísérletekben az I általános képletű vegyüle-50 tek 0,01—0,5 mg/kg hatóanyag perorális beadása esetén a kísérleti hipertóniás patkányok vérnyomását csökkentették. [F. Gross, P. Lustallot és F. Sulser módszere, Archiv exper. Pathol, u. Pharmakol. 229, 381-388 (1956)]. 55 Az állatkísérletekben észlelt hatás alapján az I általános képletű vegyületek alkalmasak általában magas vérnyomás, főleg esszenciális és renalis hipertónia kezelésére. A beadandó adag a használt vegyülettől, a 60 beadás módjától és a kezelés jellegétől függ. Általában kielégítő eredményt kapunk, ha az I általános képletű vegyületet perorálisan az állat testsúlyára vonatkoztatva 0,007-0,5 mg/kg adagban adjuk be. Nagyobb emlősöknél a naponként 65 perorálisan beadandó adag célszerűen 0,5-30 mg. 2
