165760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klindamicin-származékok előállítására
5 165760 6 Az észterezést adott esetben a hidroxietilezési reakció után is végezhetjük, ekkor azonban a 2-hidroxietilcsoport hidroxilcsoportja is észtereződik. A tapasztalat szerint ha a reakcióban ekvirholekuláris mennyiségű vagy ennél kevesebb 5 észterezőszert használunk, akkor a 2-, 3- vagy 4-hidroxilcsoport észterezése nélkül l'-(2-aciloxietil)-r-demetilklindamicint vagy e termék származékát kapjuk. Az így előállított monoacilszármazék szintén rendelkezik klindamicinhez ha- 10 sonló hatással és ahhoz hasonló célokra alkalmazható. A 2-, 3- vagy 4-hidroxilcsoport közül bármelyik éterezhető, például az alábbi csoportokkal: alkilcsoporttal, előnyösen legfeljebb 20 szénatomos 15 alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, előnyösen 3—12 szénatomos cikloalkilcsoporttal, ilidéncsoporttal (például 3,4-0-ilidéncsoporttal), így alkilidéncsoporttal, előnyösen legfeljebb 20 szénatomos alMlidéncsoporttal, arametilidéncsoporttal 20 vagy e csoportok vinüógjaival, amely csoportok előnyösen legfeljebb 12 szénatomot tartalmaznak. Ezek az éterek szintén rendelkeznek antibakteriális hatással. 25 Az alkilidéncsoportokra a fentiekben említettünk példákat, aralkilidéncsoportok például a következők: furfurilidéncsoport, 5-metilfurfurilidéncsoport, benzilidéncsoport, m-tolilidéncsoport, 30 o-tolilidéncsoport, p-tolilidéncsoport, o-klórbenzilidéncsoport, m-klórbenzilidéncsoport, m-brómbenzilidéncsoport, p-brómbenzilidéncsoport, p-metoxibenzilidéncsoport, m-metoxibenzilidéncsoport, 35 o-metoxibenzilidéncsoport, 3,4-dimetoxibenzilidéncsoport, szalicilidéncsoport, p-hidroxibenzilidéncsoport, 3,4,5-trimetoxi benzilidéncsoport, piperonilidéncsoport, o-nitrobenzilidéncsoport, 40 p-klórbenzilidéncsoport, m-nitrobenzilidéncsoport, p-nitrobenzilidéncsoport, )3-naftilidéncsoport, p-brómbenzilidéncsoport, 2,4-diklórbenzilidéncsoport, 3-metoxi-4-hidroxibenzilidéncsoport, 45 tereftilidéncsoport, 3,4-dihidroxibenzilidéncsoport, cinnamilidéncsoport. Az (Ia ) és (I b ) általános'képletű vegyületek — a közeg pH-jától függően — protonált vagy 50 proton nélküli formában léteznek. A protonált forma a savaddíciós só, a proton nélküli forma a szabad bázis. A szabad bázist úgy alakíthatjuk át stabil savaddíciós sóvá, hogy a bázist olyan mennyiségű alkalmas savval reagáltatjuk, hogy a 55 közeg pH-ja 7,0-nél kisebb, előnyösen 2—6 közötti érték legyen. A bázis semlegesítésére alkalmas savakra az alábbi példákat soroljuk fel: sósav, kénsav, foszforsav, tiociánsav, fluorkovasav, hexafluorarzénsav, hexafiuorfoszforsav, ecetsav, 60 borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, pamoesav, kólsav, palmitinsav, mukonsav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurilsav, sztearinsav, szalicilsav, 3-fenilszalicilsav, 5-fenilszalicilsav, 3-metilglutársav, o-szulfobenzoe- 65 sav, ciklopentánpropionsav, 1,2-ciklohexándikarbonsav, 4-ciklohexánkarbonsav, oktadecenilborostyánkősav, oktenilborostyánkősav, metánszulfonilsav, benzolszulfonsav, heliantinsav, dimetilditiokarbaminsav, ciklohexilszulfaminsav, hexadecilszulfaminsav, oktadecilszulfaminsav, szorbinsav, monoklórecetsav, undecilénsav, 4-hidroxiazobenzol-4-szulfonsav, oktadecilszulfonsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav, stb. A savaddíciós sókat a szabad bázissal megegyező célra vagy a bázis minőségének javítására alkalmazhatjuk. így például a szabad bázist oldhatatlan sóvá — például pikráttá — alakíthatjuk át, ezt a sót oldószeres extrakcióval, mosással, kromatografálással, frakcionált folyadék-folyadék extrakcióval és kristályosítással tisztíthatjuk, majd lúgos kezeléssel vagy más sóval végzett cserebomlással ismét bázissá alakíthatjuk. Megtehetjük azt is, hogy a szabad bázist vízoldható sóvá alakítjuk, így szulfátot vagy sósavas sót készítünk belőle, majd a vizes sóoldatot különböző vízzel nem elegyedő oldószerekkel extraháljuk, majd a sót az extrahált oldat kezelésével bázissá alakítjuk vagy cserebomlással más sóvá alakítjuk. Az (Ia ) és (Ib ) általános képletű vegyületek a toxikus savak számára megfelelő hordozóanyagot képeznek. így például a fluorkovasav savaddíciós sói molyirtó hatású impregnálószerek (lásd az 1915 334. lajstromszámú és a 2 075 359. lajstromszámú Amerikai Egyesült - Államok-beli szabadalmi leírást), a fluorarzénsav, és a hexafiuorfoszforsav savaddíciós sói pedig — a 3 122 536. és 3 122 552. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint — parazitaölő szerekként alkalmazhatóak. A tiociánsav savaddíciós sóit formaldehiddel kondenzálva olyan gyantaszerű terméket állíthatunk elő, amelyet a 2 425 320. és a 2 606 155. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások alapján elektrolitokban inhibitorként használhatunk. A klindamicin közeli analógjai, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyben RtH cisz- vagy transz-helyzetű 1—8 szénatomos alkilcsoport, éss R metil-, etil- vagy 2-hidroxietilcsoport, antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. Egyes analógok hatása megközelíti vagy túlhaladja a linkomicin hatását — e vegyületek a linkomicinnel megegyező célokra alkalmazhatóak. Az egyéb (I) általános képletű klindamicin-származékokat és izomereket — amelyek hasonló antibakteriális hatással rendelkeznek — szintén a linkomicinnel megegyező célokra alkalmazhatjuk, e vegyületeket azonban elsősorban ott használhatjuk, ahol nagyobb mennyiségek alkalmazásának sincs akadálya. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákon mutatjuk be. A példákban szereplő arányok és százalékok súlyokra vonatkoznak, az oldószerarányok — amennyiben mást nem említünk — a térfogatarányok. 3
