165760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klindamicin-származékok előállítására
7 165760 8 1. példa 1 '-(2-hidroxietil)-l '-demetil-transz-klindamicin [(2.) reakcióvázlat] 10 g r-demetil-transz-klindamicin-hidroklorid 100 ml etilalkohol és 50 ml etilénoxid elegyét nyomásálló edényben lezárjuk és az edényt 1 órán keresztül 100C°-on melegítjük. Az edényt ezután 0 C°-ra hűtjük le, kinyitjuk és . a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékként kapott borostyánkőszínű olajat feloldjuk 200 ml vízben és az oldat pH-ját vizes káliumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. Az oldatot kloroformmal extrahálva, majd az extraktumot bepárolva körülbelül 10 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 8:5:1 arányú etilacetát-aceton-víz elegyet alkalmazunk. Az eluciós frakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton azonosítjuk, a végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilyen módon 2,0 g r-(2-lúdroxietil)-l'-demetil-transz-klindamicint kapunk. Elemzés Ci9H35 ClN 2 0 6 S képletre: számított: talált: C = 50,15%, N = 6,16%, Cl = 7,79%, C = 50,13%, N = 6,26%, Cl = 8,08%. H = 7,75%, S = 7,05%, H = 7,69%, S = 6,82%, számított: C = 50,15%, H = 7,75%, N = 6,16%, S = 7,05%, Cl = 7,79%, talált: C = 49,94%, H = 7,81%, N = 6,51%, S = 6,87%, Cl = 7,80%. Antibakteriális hatás (in vitro, hidroklorid formájában) Gram-pozitív baktériumok: mintegy 0,2-szeres klindamicin-hatás Gram-negatív baktériumok: 5 1-szeresnél nagyobb klindamicin-hatás 3. példa 1 '-(2-hidroxietil)-l '-demetil-4'-depropil-4'-cisz-10 és transz-pentil-klindamicin [(4.) reakcióvázlat] A reakciót az 1. példában ismertetett módon valósítjuk meg, azzal a különbséggel, hogy 15 kiindulási anyagként a 3 496 163. lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 10. példája szerint előállított 1'-demetil-4'-depropil-4'-cisz- és -transz-pentil-klindamicint (izomer elegy) alkalmazunk. Végtermékként 5,0 g l'-(2-20 -hidroxietii)-r-demetil-4'-depropil-4'-cisz- és -transz-pentil-klindamicint kapunk (izomerelegy). Hozam: 86%, [a]2 D s =+121° (c= 1,006, kloroform) Elemzés C2 iH 39 ClN 2 0 6 S képletre: 25 számított: talált: 30 A vegyület forgatása [ajo5 " =+177° (kloroformban) (c = 0,9812) Antibakteriális hatás (in vitro, hidroklorid formájában) Gram-pozitív baktériumok: mintegy 1-szeres klindamicin-hatás Gram-negatív baktériumok: mintegy 2-szeres klindamicin-hatás 2. példa 1 '-(2-hidroxietil)-l '-demetil-cisz-klindamicin [(3.) reakcióvázlat] A reakciót az 1. példában ismertetett módon valósítjuk meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a megfelelő cisz-izomért alkalmazzuk. A példában végtermékként 1,1 g l'-(2-hidroxietil)-r -dimetil-cisz-klindamicint kapunk. Hozam: 30%. Elemzés Ci9 H 3S ClN 2 0 6 S képletre: C = 52,21%, N = 5,80% Cl = 7,34%, C = 52,16%, N = 5,83%, Cl = 7,32%. H = 8,14%, S = 6,64%, H = 8,17%, S = 6,60, A cisz-termék forgatóképessége, [a]os = +154° (kloroformban) (c = 0,8720) 35 Antibakteriális hatás (in vitro, hidroklorid formájában, izomerelegy) Gram-negatív baktériumok ellen: mintegy 2-szeres klindamicin-hatás A transz-vegyület forgatóképessége: 40 [a]o5 =+119° (c= 1,075, vízben). A termék forgatása, [ajp = +156' (kloroformban) (c = 1,0126) Szabadalmi igénypontok: 45 1. Eljárás a 2-, 3- vagy 4-helyzetű hidroxilcsoportok közül egy vagy több csoporton észterezett vagy éterezett (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben 50 Halo klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, R 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 2-hidroxietilcsoportot jelent, Ac (A) vagy (B) általános képletű L-2-pirrolidin-55 karbonsav acilcsoportját jelenti, amely képletekben Rí hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomos alkilidéncsoportot jelent, 60 azzal jellemezve, hogy valamely a 2-, 3- vagy 4-helyzetű hidroxilcsoportok közül egy vagy több csoporton észterezett vagy éterezett (III) általános képletű vegyületet hidroxietilezőszerrel N-alkilezzük, amely 65 képletben 4
