165752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a B-5050 és a tetrahidro-B-5050 antibiotikum észtereinek előállítására

165752 0-monoészterezést már elvégeztük, a további észterezést egy, a már bevitt csoporttól eltérő észterezőcsoportot tartalmazó észterezőszerrel folytathatjuk, és ekkor olyan diésztert kapunk, amelyben az a- és a (3-hidroxil csoport hidrogénatomjai eltérő csoportokkal vannak helyettesítve. 2. táblázat PKa' B-5050 ^6,9 B A találmány -5050 vagy szerinti eljárással tetrahidro-B-5050-eló'állítható észtereket B-5050-észterek a-észter jS-észter aj3-diészter ^6,6 M,7 M,7 10 NMR psektrumaik azonosíthatjuk. (100 Mc, CDC13

) alapján tetrahidro-B-5050 %6,8 1. táblázat 15 NMR (S.ppm) tetrahidro-B- 5050-észterek a-észter ^6,6 0-észter ^,8 a,7-diészter ^6,6 a,0,7-triészter M,8 B-5050 5,66, 6,03 (olefin proton) B-5050-észter a-észter 0-észter aJ3-diészter 4,00 3,52 3,52 4,00 -+ ^5,0 -»• ^5,0 -> 'vS.O tetrahidro-B-5050 az olefinsáv eltűnése tetrahidro-B- 5050-észter a-észter j3-észter a,7-diészter aj3,7-triészter 3,9 -3,5 -2,5 -^3,9 3,5 -3,9-•v3,95 — 2,5 • • 'vS.O • ~5,0 ^2,4 -* -v5,0 - ^5,0 • 'vS.O —• ^5,0 2,4 Amint egy másik kísérletből kitűnik, a B-5050 vagy a tetrahidro-B-5050 antibiotikum bázikus vegyület, PKa' értéke 6,6-6,9, míg az észterek PKa' értéke 4,7-4,8 körüli érték. Ezeket adatokat a 2. táblázatban mutatjuk be. az A találmány szerinti eljárással előállított külön-20 böző észterek a vékonyréteg kromatogramon eltérő Rf

értékeket mutatnak, ezért a reakcióterméket igen könnyen lehet frakcionálni. így pl. ha futtatószerként kloroform-metanol elegyet használunk, a B—5050, annak a-propionátja, j3-propio-25 nátja és aj3-dipropionátja 0,1-0,2, 0,37-0,52, 0,25-0,30 és 0,67-0,8 Rf

értékű foltot ad a felsorolás sorrendjében. Ha egy B—5050-ből, annak a-, ß- és/vagy a^-diészteréből álló keveréket kapunk, akkor azt 30 oszlopkromatográfiás úton, szilikagél vagy alumíniumoxid adszorbensen választhatjuk szét kloroform-metanol, benzol-aceton vagy benzol-etilacetát eluálószer rendszerrel. A B-5050 és a tetrahidro-B-5050 antibioti-35 kum találmány szerinti eljárással előállított észterei in vitro nagy mértékben gátolják a Gram-pozitív baktérium fejlődését és állatkísérletekben is kitűnő gyógyászati hatást mutatnak. A hatóanyagok koncentrációját az állatok 40 vérében mérve megállapítottuk, hogy ezek az észterek igen jó hatásfokkal adszorbeálódnak a testfolyadékban. Néhány észter savakkal szemben stabilabbnak bizonyult, mint a kiindulási B-5050 antibiotikum, és zsíroldhatósága is nagyobb volt a 45 kiindulási antibiotikuménál, így az ilyen észterek előnyösen használhatók kenőcsök készítésére. Az alábbi táblázatban néhány B—5050-észter és tetrahidro—B—5050-észter fizikokémiai és biológiai jellemzőit mutatjuk be, a kísérleti adatokat a 50 B—5050 alapvegyület jellemzőire vonatkoztatjuk. 3. táblázat Vegyület Staphylococcus aureus elleni hatás (per os) Koncentrációs patkányok vérében (per os) Intraperitoneális akut toxicitás egéren Stabilitás savval szemben B-5050 (össze- 1 hasonlító) B-5050 a-acetát 2-szer B-5050 a-propionát 2-3-szor 1 2-3-szor 2-3-szor 1 1/2 1/2 1 kb. azonos kissé stabilabb 4