165752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a B-5050 és a tetrahidro-B-5050 antibiotikum észtereinek előállítására

5 .165752 6 A kiindulási anyagok közül a B-5050 antibiotikumot az említett 754 819 sz. belga szabadalmi leírás szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy, a Streptomyces nemzetséghez tartozó, B—5050 antibiotikumot termelő mikroorganizmust aerob körülmények között tenyésztünk egy asszimilálható szén- és nitrogénforrást tartalmazó tápközegben, míg a B-5050 antibiotikum felhasználódik a tápközegben, azután a B—5050 antibiotikumot elkülönítjük a tápközegből. A B-5050 antibiotikumot termelő, és a fenti eljárásban alkalmazható mikroorganizmusok közül példaként megemlítjük a Streptomyces hygroscopicus (IFO 12995) törzset. A másik kiindulási anyagot, a tetrahidro—B—5050 antibiotikumot az előbb említett B—5050 antibiotikumból állítjuk elő katalitikus redukcióval önmagában ismert módon. A B—5050 antibiotikum zsíroldható, és így oldható szerves oldószerekben, mint metanolban, etanolban és etilacetátban. Ha a B-5050 antibiotikumot előzetesen feloldjuk egy ilyen oldószerben és azután egy katalizátor, mint palládium-csontszén, platinaoxid stb. jelenlétében hidrogéngázzal redukáljuk, tetrahidro—B—5050 antibiotikumot kapunk jó hozammal. A tetrahidro—B—5050 antibiotikum kiindulási vegyületként használt a-észtereit oly módon állítjuk elő, hogy a B-5050 antibiotikumot a találmány szerinti eljárással észterezzük, azután az így kapott a-észtert katalitikus redukcióval vetünk alá a fent említett módon. Itt jegyezzük meg, hogy abban az esetben, ha a B-5050 antibiotikumot vagy annak észtereit a 10,11-helyzetben katalitikusan redukáljuk, az I általános képletű molekula egyéb részei nem szenvednek semmiféle változást. A találmány szerinti észterezéshez sokféle önmagában ismert szokásos észterezőszert használhatunk. Észterezőcsoport lehet pl. egy szerves karbonsavmaradék, pl. egy R-CO- általános képletű csoport, amelyben R egy szerves csoportot jelent, amely csoport szerves savakból származtatható vagy egy R-O—CO- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti, amelyet szerves szénsav-származékokból állíthatunk elő a hidroxil-csoportok eltávolításával. Használhatunk még egyéb észterezőszerekét is, amelyek ilyen csoportokat tartalmaznak. Minthogy az említett észterezőszerek között legegyszerűbbek a szerves savak, célszerűen a megfelelő savhalogenideket és savanhidrideket használjuk. Ilyen szerves savként használhatunk telített monokarbonsavakat, mint ecetsavat, propionsavat, n-vajsavat, i-vajsavat, n-valeriánsavat, i-valeriánsavat és palmitinsavat, telítetlen monokarbonsavakat, mint krotonsavat, polibázisos savakat, mint borostyánkősavat, aromás karbonsavakat, mint benzoesavat, p-aminobenzoesavat stb., ariikarbonsavakat, mint fenilpropionsavat, és más hasonló vegyületeket. Az említett szerves savak közül előnyösen azokat használjuk, amelyek 1—10, előnyösen 2—7 szénatomos észtercsoportokat tartalmaznak, így pl. ecetsavat, propionsavat, n-, i- és terc.-vajsavat, n- és i-valeriánsavat, krotonsavat, borostyánkősavat, benzoesavat. Ezek a szerves savak egy- vagy több szubsztituenssel, mint halogénnel, alkil-, alkoxi-, amino-, hidroxil- vagy más csoporttal lehetnek helyettesítve. 5 Ha egy ilyen észterezőszert használunk, a reakciót előnyösen egy olyan oldószerben végezzük, amely az észterezést nem befolyásolja károsan. Ilyen oldószerként az ilyen típusú 10 reakcióhoz általánosan használt piridint, tetrahidrofuránt vagy acetont vagy ezek keverékeit használjuk. Ha a-észtereket kívánunk szelektíven előállítani, 15 a kiindulási vegyületet célszerűen egy szerves savhalogeniddel reagáltatjuk 5 C° körüli vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten egy oldószer, mint piridin, lanolin vagy pikolin jelenlétében. Azt találtuk, hogy ha ily módon járunk el az 20 a-hidroxil csoport szelektíven észtereződik igen jó hozammal. így a kívánt terméket könnyen és jó hozammal elkülöníthetjük a reakcióelegyből az a^J-észter, a j3-észter és/vagy a reagálatlan kiindulási anyag elválasztására egyébként szokásosan 25 használt módszerek alkalmazása nélkül. A /3-monoészter előállítása végett a kiindulási vegyületet, a B-5050 vagy a tetrahidro-B-5050 antibiotikumot egy szerves savanhidriddel vagy 30 savhalogeniddel reagáltatjuk 5 C° körüli vagy vannál alacsonyabb hőmérsékleten egy oldószerben, pl. acetonban, etilacetátban, metanolban vagy tetrahidrofuránban. Ha aromás karbonsav-csoportot, pl. benzoesavat kívánuk bevinni a molekulá-35 ba, a /J-hidroxil-csoportot benzoesavanhidriddel reagáltatjuk 15 C° körüli vagy annál magasabb hőmérsékleten, pl. piridin jelenlétében. Az aj3-diészterek előállítása végett a reakciót 40 előnyösen 15 C° körüli vagy annál magasabb hőmérsékleten, az a-észter előállításához szükséges időnél hosszabb ideig, általában 10—30 óráig végezzük. így pl. elérhetjük a kívánt eredményt akkor, ha a rekaciót egy éjszakán át folytatjuk 45 20 C° körüli hőmérsékleten. A tetrahidro—B-5050 antibiotikum a,7-diésztereinek előállítása végett a tetrahidro—B—5050 antibiotikumot vagy annak a-észterét egy szerves 50 savhalogeniddel reagáltatjuk 5 C° körüli vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten egy oldószer, pl. piridin jelenlétében. A tetrahidro—B—5050 antibiotikum a^3,7-triésztereit az antibiotikumból vagy annak mono- vagy diészteréből előnyösen oly 55 módon állítjuk elő, hogy a reakciót 15 C° körüli vagy a - mono- és diészterek előállításához szükségesnél magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, így pl. az aj3,7-triésztert előállíthatjuk oly módon, hogy a reakciót egy éjszakán át 60 folytatjuk 15 C° körüli vagy annál magasabb hőmérsékleten. A di- vagy tri-észterek előállítása esetén az észterezést két- vagy három lépésben is végezhet-65 jük. így pl. abban az esetben, ha az a- vagy a 3