165747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil- 1,3-dihidro- 2H-tieno (2,3-E) 1,4-diazepin-2-on származékok előállítására
7 165747 8 l-metil-5-(o-jódfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-tienodiazepin-2-on, 5-(o-fiuorfenil)-7-bróm-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e] 1,4-diazepin-2-on. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körű esetét képező (XIV) általános képletnek megfelelő 1,4-tienodiazepin-származékokat - e képletben R3, R4 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XV) általános képletű 1,4-tienodiazepin-származékot — ahol R3 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — bázis jelenlétében valamely alkilezőszerrel reagáltatunk. Alkilezőszerként a fenti, reakcióhoz valamely R4 Y általános képletű alkilhalogenid — ahol R4 és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - továbbá pl. alkilszulfátok, mint dimetilszulfát vagy alkil-szénhidrogénszulfonátok, mint metil-p-toluolszulfonát alkalmazhatók. Bázisként e reakcióhoz pl. alkálifém-hidridek, alkálifém-amidok vagy alkálifém-alkoxidok alkalmazhatók. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben folytatjuk le, oldószerként e reakcióhoz pl. tercier amidok, mint N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid vagy N-metil-2-pirrolidinon, továbbá éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, dimetilszulfoxid vagy az említett oldószerek elegyei kerülhetnek felhasználásra. A reakciót célszerűen 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A fent ismertetett eljárással pl. az alább felsorolt 1,4-tienodiazepin-származékok állíthatók elő a megfelelően helyettesített kiindulóanyagokból: 1 -metil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin-2-on, op. 101,5-103 C°, l-metil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-tieno[ 2,3-e] 1,4-diazepin-2-on, op. 82,5-84 C°, l-metil-5-(o-fluorfenil)-7-bróm-l,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tienodiazepin-származékok gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal való reagáltatás útján gyógyászati célokra alkalmazható savaddíciós sókká alakíthatók. Savként e célra pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfánsav, tejsav és hasonlók alkalmazhatók. ~~ A találmány szerinti eljárás előnyös gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyzendő, hogy az 1-3. példa közvetlenül a (XIII) általános képletű kiindulási 5 vegyületek előállítását szemlélteti, azonban a megfelelő 5-halogén-tiofén-származékok egyenértékű mennyiségeinek alkalmazásával ugyanilyen módon és hasonló hozamokkal kapjuk a megfelelő (I) általános képletű, fentebb jellemzett 10 7-klór-, 7-bróm- stb. l,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]l,4--diazepin-2-on-származékokat is. 1. példa 15 2 g 2-aminoacetamido-3-(o-fluorbenzoil)-tiofén és 30 ml dimetilszulfoxid elegyét keverés közben 7 óra hosszat melegítjük 95 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml vízbe 20 öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget elkülönítjük és 100 ml n vizes sósavoldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes savas fázist 28 súly%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extra-25 háljuk. Az elkülönített kloroformos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 1,42 g 5-(o-fluorfenil)-l ,3--dihidro-2H-tieno[ 2,3-e] 1,4-diazepin-2-ont kapunk, 30 ez a termék etanolból történő átkristályosítás után 200,5-202 C°-on olvad. Hozam: 75,4%. Etanolból mégegyszer átkristályosítva, 201 —201,5 C°-on olvadó színtelen prizmás kris-35 tályokat kapunk. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő anyagokat az alábbi módon állítjuk elő: A) módszer: 40 5,0 g 2-amino-3-(o-fluorbenzoil)-tiofén, 1,81 g piridin és 250 ml éter elegyével készített szuszpenziójához jéggel történő hűtés közbén hozzácsepegtetünk 5,9 g brómacetilbromidot. Az ele-45 gyet azután szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat keverjük, majd hűtés közben 60 ml vizet adunk hozzá. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és 50 csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 2-brómacetamido-3- (o-fluorbenzoil)-tiofént kapunk 101-102 C°-on olvadó sárga prizmás kristályok alakjában. 55 B) módszer: 4,15 g 2-brómacetamido-3-(o-fluorbenzoil)-tiofén 108 ml kloroformmal készített oldatát jéggel 60 történő hűtés közben gázalakú ammóniával telítjük. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot diklórmetánban oldjuk, az 65 oldatot 60 ml 0,4 n vizes sósavoldattal extrahál-4
