165747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil- 1,3-dihidro- 2H-tieno (2,3-E) 1,4-diazepin-2-on származékok előállítására
3 165747 4 A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek tehát igen előnyösen alkalmazhatók antikonvulzáns, szedatív, izomrelaxáns és altató hatású gyógyszerek hatóanyagaiként. Az alábbi táblázatban az alább felsorolt 5 új vegyületek hatásosságát az említett indikációs területen kiválónak ismert és széles körben alkalmazott klórdiazepoxid ugyanígy mért hatásosságával hasonlítjuk össze: 10 (A): 5<o-klórferul)-7-klór-l,3-dihidro-2H--tieno[2,3-e]l ,4-diazepin-2-on (B): l-metil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]l,4-diazepin-2-on, (C): 5-(0-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H- 15 -tieno[2,3-e]l ,4-diazepin-2-on. I. táblázat Farmakológiai hatás egéren, p. o. Vizsgált vegyület Anti-pentametiléntetrazol hatás EDS0 mg/kg 25 (A) 1,5 (B) 2,4 (C) 3,3 klórdiazepoxid 6,0 30 A fenti táblázat adatai mutatják, hogy az új vegyületek hatása kb. 2-4-szer nagyobb, mint az ismert és jó hatású szerként alkalmazott klórdiazepoxidé. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket előnyösen orális úton alkalmazzuk gyógyászati célokra. E vegyületek gyógyászati alkalmazása a szokásos alakokban, szilárd vagy folyékony vivőanyagok illetőleg hígítószerek és 40 adott esetben más ismert gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával készített tabletták, kapszulák, drazsék, porok, vizes és nem-vizes szuszpenziók vagy oldatok alakjában történhet. 45 Az (I) általános képletű új 1,4-tienodiazepinszármazékok előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (II) általános képletű 2-aminoacetamido-3-benzoil-tiofén-származékot - e képletben Rí, R3 és X jelentése 50 megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -vagy ezek sóit gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A (II) általános képletű kiindulóanyagok sóiként pl. hidroklorid, szulfát vagy hidrobromid alkalmazható. sA reakciót előnyösen valamely, a 55 reakció szempontjából közömbös oldószeres közegben folytatjuk le. Oldószerként pl. rövidszénláncú alkanolok, mint metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol, aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol vagy nitrobenzol, továbbá 60 piridin, pikolin, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A reakciót előnyösen melegítéssel folytatjuk le, célszerűen 50 C°-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozunk. 65 Ha a reakciót oldószer alkalmazása nélkül folytatjuk le, akkor előnyösen a kiinduló vegyület olvadáspontja feletti hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő (II) általános képletű 2-aminoacetamido-3-benzoil-tiofének és sóik pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű 2-amino-3-benzoil-tiofén vegyületet — ahol Rí, R3 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely alfa-halogén-acilhalogeniddel, pl. brómacetilbromiddal reagáltatunk és az így kapott (IV) általános képletű . 2-halogénacetamido-3-benzoil-tiofént -ahol Rí, R3 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y pedig halogénatomot képvisel — valamely szerves oldószer jelenlétében ammóniával reagáltatjuk. A fent leírt eljárással, a megfelelően helyettesített kiindulóanyagok felhasználásával pl. az alább felsorolt (I) általános képletű 1,4-tienodiazepin-származékokat állítottuk elő: 5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin-2-on, op. 249 C° (boml.), 5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin-2-on, op. 246 C° (boml.). 5-(o-fluorfenil)-7-bróm-l ,3-dihidro-2H-tieno[ 2,3-e]-1,4-diazepin-2-on Az oly (I) általános képletű 1,4-tienodiazepin-származékok, amelyek Rj helyén valamely hidrogéntói különböző helyettesítőt tartalmaznak, előállíthatók a találmány értelmében oly módon is, hogy valamely (V) általános képletű 2-(N-ftálimidoacetamido)-3-benzoil-tiofén-származékot — ahol R4 hidrogén kivételével az Rí fenti jelentésével egyezik, R3 és X pedig a fenti jelentésűek - hidrazinhidráttal reagáltatunk. A fenti reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben folytatjuk le. Oldószerként pl. rövidszénláncú alkanolok, mint metanol, etanol vagy izopropanol, éterek, mint dioxán, tetrahidrofurán vagy dietilénglikol-dimetiléter, tercier amidok, mint N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid vagy N-metil-2-pirrolidinon, alkilhalogenidek, mint diklórmetán vagy kloroform, továbbá víz vagy az említett oldószerek elegyei alkalmazhatók. Előnyösen hidrazinhidrát feleslegének alkalmazásával folytatjuk le a fenti reakciót. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedhet. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (V) általános képletű 2-(N-ftálimidoacetamido)-3-benzoil-tiofének különböző módszerekkel állíthatók elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ftálimidoacetilkloriddal reagáltatunk, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - bázis jelenlétében valamely alkilezőszerrel reagáltatjuk, amikoris 2
