165742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenilacetamid-származékok előállítására
3 165742 4 valamely közömbös oldószerben, így valamely nyíltláncú vagy gyűrűs éterben vagy egy aromás szénhidrogénben vagy egy aprotonos oldószerben hajtjuk végre. A kondenzációt elvégezhetjük egy bázis, így valamely trialkilamin vagy egy piridin- 5 bázis jelenlétében is, ha kiindulási vegyületként kloridot vagy anhidridet használunk. Ha a reakció során észtereket, vagyis R szubsztituensként 1—10 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyü- 10 leteket kapunk, ezeket elszappanosíthatjuk egy alkálifém bázissal, vagy egy alkálifém vagy alkálifémalkanolát vagy egy bázis, így nátriumhidrid vagy nátriumamid jelenlétében valamely aminoalkanollal vagy glikollal átészterezhetjük. 15 Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással valamely alkilésztert kívánunk előállítani, a bifenil-4-il-acetil-glicin valamely ásványi vagy szerves sóját egy közömbös oldószerben, előnyösen egy poláris oldószerben kondenzáljuk egy 20 alkilhalogeniddel. Az R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a találmány szerinti eljárással kívánt esetben egy alkálifémet tartalmazó bázikus vegyülettel alkálisóvá, előnyösen 25 nátriumsóvá vagy káliumsóvá alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen az alábbiak rendelkeznek igen előnyös, ulcerogén mellékhatástól mentes gyulladásgátló hatással: 30 (p-bifenil-4-il-acetil)-glicin, (p-bifenil-4-il-acetil)--glicin-metilészter, 35 (p-bifenil-4-il-acetil> -glicin-etilészter, (p-bifenil-4-il-acetil)-glicin-izopropilészter, (p-bifenil-4-il-acetil)- 40 -glicin-izobutilészter, (p-bifenil-4-il-acetil)-glicin-n-decilészter, (p-bifenil-4-il-acetil)--glicin-2,3-dihidroxi- 45 -propilészter. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, így igen jelentős gyulladásgátló hatást fejtenek ki. 50 A szóbanforgó vegyületek különleges előnye, hogy mellékhatásaik minimálisak, így például ulcerogén hatásuk egyáltalában nincsen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatásuk tekintetében jóval 55 előnyösebbek, mint az ilyen típusú hasonló vegyületek. így például a találmány szerinti eljárással előállított N-(difenil4-ü-acetil)-glicinetilészter és az ugyancsak a találmány szerinti eljárással előállított N-(bifenil-4-il-acetil)-glicin akut 60 toxicítása az LDS0 értékek alapján egéren mintegy fele, patkányon mintegy 1/2-1/4-ed része a technika állásából ismert bifenil-4-il-acetsavénak. A carragenin ödémával szemben kifejtett gyulladásgátló hatásának erőssége tekintetében az 65 előbbi két vegyület az EDS0 értékek összehasonlítása alapján mintegy 4-szeresen múlja felül a fenilbutazon hatását. A kaolin intraplantáris injekciója útján kiváltott ödémával szemben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 83-95%-os gátlást fejtettek ki, míg az azonos dózisban alkalmazott bifenil-4--il-ecetsav 53$MJS, a fenilbutazon 44%-os gyulladásgátló hatást mutatott. A találmány szerinti vegyületek széles dózistartományban adagolhatok, és mind kisebb gyulladások, mind pedig súlyosabb esetek kezelésére alkalmasak. E terápiás céloknak a találmány szerinti . vegyületek azért felelnek meg, mert a bifenilecetsav karboxilcsoportját glicin-származékkal védtük meg. Éppen ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy dózisban is anélkül adagolhatok, hogy a nem-szteroid gyulladásgátló hatású vegyületeknél szokásos ulcerogén hatások fellépnének. A vegyületek gyulladásgátló hatása valószínűleg a termékek mukopoliszacharid-szintézisgátló hatásával függenek össze. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket — gyógyszerkészítménnyé történt átalakítás után — bukkális, parenterális, rektális, perkutan, szublingvális vagy helyi úton juttathatjuk a szervezetbe. A kezelést például az alábbi gyógyszerformákkal végezhetjük: tabletták, drazsék, enteroszolvens tabletták, pilulák, granulátumok, ízesített vagy ízesítőanyagot nems tartalmazó porok, iható szuszpenziók, vagy injektálható oldatok, többszörös adagolásra alkalmas injekciók, fecskendővel egybeépített injekciók, szublingvális tabletták, a bőrön keresztül felszívódó oldószert tartalmazó perkutan oldatok, krémek, porok, öblítőfolyadékok, kúpok. A fenti gyógyszerformákat a gyógyszerkészítésben szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű, R helyén hidroxi-csoportot tartalmazó vegyületeket szervetlen vagy szerves bázissal gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakíthatjuk át. Ezek a sók például a következő fémek sói lehetnek: alkálifémek, így nátrium, vagy kálium, alkáli földfémek, így kalcium, magnézium, alumínium, bizmut, a vas két- vagy háromértékű sói. A sóképzésre alkalmas szerves bázisokra példaként a dietilamint, dietilaminoetanolt, a benzilamint, a terc-butilamint vagy a kolint említjük meg. Az (I) általános képletű észtereket a gyógyászati hatóanyagként való felhasználás érdekében szerves vagy szervetlen savval gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. A savaddíciós sót például az alábbi savakkal állíthatjuk elő: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, laurinsav, benzoesav, szalicilsav, fahéjsav, tejsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, glutaminsav, oxálsav, metánszulfonsav, izotionsav, benzolszulfonsav, glukóz-1-foszforsav, pamoinsav. A továbbiakban a találmány szerinti eljárást -az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi példák segítségével mutatjuk be. 2
