165713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karbamoiloximetil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
165713 3 4 benzilszufonil-, 2,5-dimetilfenilszulfonil-, 4-klórfenilszulfonil-, 4-metoxifenilszulfonil-csoport és így tovább. Az ,,R" jelentése lehet alifás, aromás heterociklusos, aralifás, vagy heterociklusos-alifás karbonsav-csoport, így az ismert cefalosoporinok és penicilinek acil-csoportja is. Az RnR 10 CHCO-általános kópletíí acil-csoportot tartalmazó vegyületek, ahol R10 és R u jelentése az alábbiakban megadott, kedvező antibiotikus hatást mutatnak. Az R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, guanidino-, foszfono-, hidroxil-, tetrazolil-, karboxil-, szulfo- vagy szulfamino-csoport. Az Ru jelentése fenil-, szubsztituált fenil-, egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú monociklusos heterociklusos gyűrű, szubsztituált heterociklusos gyűrű, feniltio-, heterociklusos vagy szubsztituált heterociklusos tio- vagy ciano-csoport. Szubsztítuensként alkalmazhatunk halogénatomot, karboxil-metil-, guanidino-, guanidino-metil-, karboxamido-metil-, amino-metil-, nitro-metoxi- vagy -metil-csoportdt. Kedvező hatásúak azok a vegyületek ahol az Rn jelentése fenacetil-, 3-bróm-fenil-acetil-, aminometil-fenil-acetil-, 4-karboximetil-fenilacetil-, 4-karboxiamido-metil-fenil-acetil-, 2-furil-a cetil-, 5-nitrofuril-acetil-, 3-furil-acetil-, 2-tienil-acetil-, 5-klórtienil-acetil-, 5-metoxi-tienil-acetil-, a-guanidino-2-tienil-acetil-, 3-tienil-acetil-, 4-metil-tienil-acetil-, 3-izotiazolil-acetil-, 4-metoxi-izotiazolilacetil-, 4-izotiazolil-acetil-, 3-metil-izotiazolil-acetil-, 5-izotiazolil-acetil-, 3-klórizotiazolil-acetil-, 3-metil-l,2,5-oxidiazolil-acetil-, l,2,5-tiadiazolil-4-acetil-, 3-metoxi-l,2,5-tiadiazolil-4-acetil-, feniltio-acetil-, 4-piridiltio-acetil-, ciano-acetil-, tetrazolil-acetil, oc-fluor-fenil-acetil-, D-fenil-glicil-, 3-hidroxi-D-fenilglicil-, 2-tienil-glicil-, 3-tienil-glicil-, fenil-malonil-, 3-klórfenil-malonil-, 2-tienil-malonil-, 3-tienil-malonil-, «^-foszfonofenil-acetil-, tz-szulfamidofenil-acetil-, oc-hidroxifenil-acetil-, oe-tetrazolilfenil-acetil- vagy a-szulfofenil-acetil-csoport. Kiindulási anyagként célszerűen azokat a 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsavakat illetve -származékokat alkalmazzuk, amelyekben R10 jelentése hidrogénatom, amino- vagy karboxil-csoport és Ru jelentése fenil-csoport vagy egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó öttagú heterociklusos gyűrű, továbbá azok a vegyületek ahol R" jelentése benzil-karbonilcsoport, 2- és 3-tienil-metilkarbonil- vagy 2- és 3-furilmetükarbonil-csoport. A fenti eljárás szerint, a cefalosporin vegyület karboxil-csoportját védőcsoporttal látjjuk el, amely könnyen eltávolítható a /?-laktámgyűrű károsodása nélkül. Általában célszerű a karboxil-csoportot egy megfelelő észter-csoport kialakításával védeni. így benzil-, benzhidril-, metoxi-metil-, nitrofenil-, trímetilszilil-, triklóretoxi-, p-metoxibenzil-, ftalimidometil-, és szukcinimidometil-észtereket állíthatunk elő. Ezeket az észtereket ismert módszerek segítéségével leszakítva megkapjuk a szabad savat. A találmány szerinti eljárásban az I általános képletű cefalosporin vegyületet tercier amin jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0 C°-on karbamoilkloriddal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg a karbamoiloximetil-cefalosporin képződése befejeződik Bár a reakció oldószer nélkül is végbemegy, célszerű a maximális hozam biztosítása érdekében a reakciót megfelelő oldószerben végezni. Általában nem-protonos oldószert, így metilénkloridot, etiléndikloridot, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot alkalma-5 zunk oldószerként. A reakció befejeződése után az elegyet hideg vízhez vagy jéghez adjuk, majd az oldószer elpárologtatása után a terméket elkülönítjük. A karboxil-csoporton védőcsoporttal rendelkező 3-karbamoiloximetil cefalosporin vegyületről ismert 10 módszerekkel a védőcsoportot leszakítjuk. A 3-karbamoiloximetil-cefalosporin vegyületek és különösen azok, amelyek 7-metoxi-szubsztituenssel rendelkeznek, értékes antibiotikumok, amelyek alacsony koncentrációban hatásosak különböző Gram-15 pozitív és Gram-negatív kórokozókkal — Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli és így tovább, — szemben. Az új cefalosporin vegyületeket emberekben és állatokban fellépő fertőzések esetében alkalmazzuk. 20 Híg vizes oldatban, 100 ppm koncentrációban, a vegyületek alkalmasak arra is, hogy orvosi, gyógyszerészi és fogászati berendezésekről, felszerelésekről a mikroorganizmusokat eltávolítsák. Az eljárást az alábbi példák illusztrálják: 25 T nA 1. példa 3-karbamoiloximetil-7-/2-tienilacetamido)-cefr3--em-4-karbonsav. 520 mg 3-hidroxi-metil-7-/2-tienilacetamino)-eef-30 -3-em-4-karbon-sav-benzhidril-észtert 10 ml metilénkloridban oldunk, 0 °C-ra lehűtjük, majd 121 mg kollidint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz 80 mg karbamoilkloridot tartalmazó 10 ml metilénkloridot adunk. 0 °C-on egy óra hosszat keverjük, az elegyet 35 jégre öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomás alatt betöményítjük. Ily módon 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef- 3 - em - 4 -karbonsav-40 -benzhidril-észtert kapunk. 100 mg fentiekben előállított benzhidrilésztert hűtés közben 1 ml anizolban és 0.5 ml trifluorecetsavban oldunk, majd 0 °C-on 35 percig keverjük, A reakcióelegyhez 50 ml széntetrakloridot adunk és 45 a kapott elegyet beszárítjuk. A maradékot hexánnal keverjük el, majd a hexánt dekantáljuk. A maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldatot 1 mire töményítjük. Az oldathoz dietilétert adva 3-karbamoil-oximetil-7- (2-tienilacetamido) - cef - 3 - em - 4-50 -karbonsav válik ki, amit éter és acetát elegyből kristályosítunk át. (Hozam: 50—60%) A kiindulási anyagként felhasznált 3-hidroximetil-7-/2-tienilacetamido)-cef- 3 - em - 4 - karbonsav-benzhidril-észtert oly módon állítjuk elő, hogy 7-/2-55 -tienilacetamido/-cefalosporánsav - benzhidrilésztert citrus acetileszterázzal inkubáljuk, amikor is ismert módon az acetil-csoport leszakad. A 7/2-tienil-acetamido/-cefalosporánsav-benzhidril-észtert oly módon állítjuk elő, hogy 7-/2-tienilacetamidot/-60 -cefalosporánsavat difenil-diazometánnal etilacetátos közegben reagáltatunk. 2. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/?-/2-tienilaceta-65 mido/-cef-3-em-4-karbonsav, 2
