165713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karbamoiloximetil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

165713 5 6 650 mg 3-hidroximetil-7-metoxi-7ß-/2-tienilacetamido-eef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 10 ml metilénkloridban oldunk, majd 0 °C-ra lehűtve 121 mg kollidint adunk hozzá. Ehhez 80 mg karbamoilkloridnak 10 ml metilénkloriddal készült elegyét csepegtetjük. 0 °C-on, egy órás keverés után az elegyet jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük: csökkentett nyomáson betöményítve 3-hidroximetil-7-metoxi-7/?-/2-tienilacetamido/-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-észtert kapunk. 136 mg benzhidril-észternek 1.1 ml anizollal készült hideg oldatához 0.55 ml trifluorecetsavat adunk, majd 0 °C-on félóra hosszat keverjük. Az illó részeket vákuumban elűzzük, etilacetátból átkristályosítjuk, majd megkapjuk a 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/?-/2-tienilacetamido/cef-3-em- 4 - karbonsavat op. 165—167 °C. (Hozam: 50—60%) A fentiek szerint eljárva 3-hidroxi-metil-7-metoxi-7/?-acetamido-cef-3-em-r-karbonsav-benzhidril-észtert és 3-hidroxi-metil-7-metoxi-7/S-/2-furilacetamido/-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-ósztert 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/?-acetamido-cef-3--em-4-karbonsavbenzhidrilészterét és 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/?-/2-tienilacetamido/-cef-3-em-r-karbonsavat kapunk op. 156—161 °C. Az előbbi példa kiindulási anyagait oly módon állítjuk elő, hogy 7-metoxi-7/?-/2-tienilacetamido/-benzhidril-észtereket vagy 7-metoxi-/2-furilacetamido/-cefalosporánsav-észtereket citrusz-acetilészterázzal ismert módon inkubáljuk. A 7-metoxi-7/?-/2-tienil-acetamido/-cefalosporánsav-benzhidril-észtereket, a 7-metoxi-7/?-acetamidocefalosporánsavat és 7-metoxi-7/9-/2-furilacetamido/ -cefalosporánsavat a 149 364 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő. Másik megoldás szerint az eljárást oly módon végezzük, hogy az hidroxil-vegyületet foszgénnel reagáltatjuk, majd az így kapott elegyhez ammóniát adunk. Ezt a megoldást mutatja be a következő példa: 3. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-/2-furilacetamido/-cef-3-em-4-karbonsav. 634 mg 3-hidroximetil-7-metoxi-7/?-/2-furilacetamido/-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert 10 ml metilénkloridban oldunk, 0°C-ra lehűtjük, majd 125 mg kollidint adunk hozzá. A hideg oldathoz lassan adagoljuk 99 mg foszgénnak 5 ml metilénkloriddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. 35 mg ammóniának benzollal készült oldatát 0—5°C hőmérsékleten a reakció elegyhez adjuk. Ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük az elegyet, majd jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, csökkentett nyomás alatt az oldószert elűzzük, ily módon 3-karbamoil-oximetil-7--metoxi-7/?-/2-furilacetamido/-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 120 mg benzhidril-észter 1.1 ml anizollal készült hideg oldatát 0.55 ml trifiuor-ecetsavval 0 °C-on fél Óra hosszat keverjük. Az oldatot ezt követően csökkentett nyomás alatt bepároljuk, etilacetátból átkrisályosítjuk, ily módon 3-karbamoiloximetil-7--metoxi-7/?-/2-furilacetamido/-cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk. Op. 156—161 °C. (Hozam: 50—60%) 5 A cefalosporánsav-észter helyett a szabad savat, vagy ennek sóját is felhasználhatjuk, ámbár az észtervegyületből kiindulva kedvezőbb hozamot biztosíthatunk. 10 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás valamely I általános képletű 3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származék előállítására, — ahol 15 R" jelentése acil-csoport, célszerűen egy Qj^CHgCO-általános képletű acil-csoport, ahol Qu jelentése hidrogénatom, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, R3

jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, 20 R jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, egy célszerűen bezhidril-csoport,—hidroximetil-csoportnak karbamoilkloriddal; vagy foszgénnel és ammóniával való reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy 25 a) valamely II általános képletű vegyületet,ahol R", R3 és R jelentése a fenti, tercier amin jelenlétében karbamoilkloriddal reagáltatunk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületet foszgénnel reagáltatunk, majd a kapott reakcióelegyet 30 ammóniával kezeljük. 2. Az 1. igénypont bármely változata szerint eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely, az R helyén hidrogénatomot tartalmazó II. általános képletű vegyületből, ahol R" ésR3 jelen-35 tése az 1. igénypont szerinti, indulunk ki. 3. Az 1. igénypont bármely változata szerinti eljárás foganatosítósi módja, azzal jellemezve, hogy valamely, az R3

helyén metoxi-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületből, ahol R" és R3 40 jelentése az 1. igénypont szerinti, indulunk ki. 4. Az 1. igénypont bármely változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savmegkötő tercier aminként kollidint alkalmazunk. * 45 5. Az 1. igénypont bármely változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R" helyén 2-tienil-metilkarbonil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületből, ahol R és R3 jelentése az 1.. igénypont szerinti, indulunk ki. 50 6. Az 1. igénypont bármely változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R" helyén 2-furilmetilkarbonil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületből, ahol R3 és R jelentése az 1. igénypont szerinti, indulunk ki. 55 7. Az 1. igénypont bármely változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-hidroximetil-7-/2-tienilacetamido/-cef-3-em-4-karbonsav-észtert alkalmazunk. 8. Az 1. igénypont bármely változata szerinti el-60 járás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként az R helyében benzhidrilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R3 és R" jelentése az 1. igénypont szerinti, alkalmazunk. 3