165698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21 acetoxi-6alfa-fluor- 4-pregnén- 3,20-dionok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 165698 Bejelentés napja: 1973. IV. 28. (11-144) Lengyelország-i elsőbbsége: 1972. V. 02. (P-155079) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976. IV. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/34 Bejelentés napja: 1973. IV. 28. (11-144) Lengyelország-i elsőbbsége: 1972. V. 02. (P-155079) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976. IV. 30. X ORSZÁGOS AtÄLMANY HIVATAL I Bejelentés napja: 1973. IV. 28. (11-144) Lengyelország-i elsőbbsége: 1972. V. 02. (P-155079) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976. IV. 30. Feltalálók: KSIEZNY Czeslawa Danuta oki. vegyész, SKIBINSKA Maria oki. vegyészmérnök, WAJCHT Józef oki. vegyészmérnök, Jelenia Gora, TJSZYCKA-HORAWA Teresa oki. vegyészmérnök, JAWORSKA Romana dr. vegyészmérnök, SMOLINSKA Jadwiga dr. vegyész, STRZELECKA Teresa vegyésztechnikus, Warszawa, Lengyelország Tulajdonos: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Warszawa, Lengyelország Eljárás 21-acetoxi-6 alfa-fluor-4-pregnén-3,20-dionok előállítására A találmány tárgya új eljárás 21-acetoxi-6a -fluor-4-pregnén-3,20-dionok előállítására, amelyeket az I általános képlettel jellemezhetünk. A képletben K^ hidrogén atomot vagy hidroxil-csoportot, R2 hidrogén-atomot vagy /3-helyzetű halogénatomot vagy a-helyzetű 1—3 szónatomszámú alkilcsoportot, vagy az Rx szubsztituenssel együtt aepoxicsoportot jelent. E vegyületek nagyrészt ismert vegyületek, és ismert gyulladásgátló hatóanyagok, így a 6a, 9a-difluor-ll/S, 16«, 17a, 21--tetrahidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion-16a, 17a-acetonid (fluocinolonacetonid), és a 6a,9a-difluor-löa-metil-llß, 17a, 21-trihidroxi-l,4-pregnadién (flumetazon) szintézisének közbenső termékei. Ismeretes, hogy ezek a vegyületek 3/J-hidroxi-5-pregnén-20-onból, vagyis pregnenolonból és annak származékaiból, például az epoxipregnenolonból állíthatók elő actoxi-csoportnak a 21-helyzetbe váló bevitele majd ezt követő 6-helyzetű fluorozás útján. A pregnenolont vagy annak származékát brómozzák, a kapott 5,6,21-tribróm-származékból eltávolítják az 5- és 6-helyzetű brómatomokat, és egyidejűleg nátriumjodiddal jódra cserélik ki a 21-helyzetű brómatomot, majd a kapott 21-jódpregnenolon-származékot káliumacetáttal reagáltatják. Az utóbbi reakcióban a 21-helyzetű jódatom acetoxi-csoportra cserélődik ki [P. L. Julian ós mt. J. Am. Chem. Soc. 72, 5145 (1950)]. Az ily módon előállított 21-acetoxi-pregnenolon-származék, például a 21-acetoxi-16a,17a-epoxi-3/S-10 15 20 25 30 -hidroxi-5-pregnén-20-on molekulájának a 6-helyzetébe 5,6-helyzetű brómfluorozással vagy fluornak a E6 kettős kötésre való cisz-addíciójával fluort visznek be, vagy előbb a 21-acetoxi-pregnenolon-származékból 5a, 6a-epoxi-származékot állítanak elő, melyet azután egy Lewis-bázis jelenlétében hidrogénfluoriddal vagy bórtrifluoriddal reagáltatnak, amikoris a fluorhidrin-származékot kapják [P. Crabbé és mt. Bull. Soc. Chem. Belg. 70, 271 (1961); J. S. Mills és mt., J. Am. Chem. Soc. 82, 3399 (I960)]. A 3-helyzetű hidroxil-csoport további oxidációja, dehidrobrómozás, dehidrofluorozás vagy dehidratálás és izomerizáció útján a megfelelő 21-acetoxi-6a-fluor-4-pregnén-3,20-dion-származékot kapják. Az ismert eljárás kivitelezése igen körülményes, 6 vagy 7 reakciólépést igényel, és az 5,6-helyzetű kettős kötést a 21-helyzetű szubsztituens bevitele előtt brómozással meg kell védeni, majd később a védőcsoportot el kell távolítani a 6-helyzetű fluor bevitele előtt [P. L. Julian és mt. J. Ám. Chem. Soc. 72, 5145 (1950) és 3014 938 számú USA szabadalmi leírás]. Ismeretes továbbá a 21-acetoxi-6a-fluor-16a -metil-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion előállítási eljárása, amelynél az 5,6-kettőskötésnek 5a-acetoxi-6/?-fluor-rendszerré való átalakítással történő előzetes megvédése után viszik be a 21-helyzetbe az acetoxi-csoportot. Az acetoxi-csoport 21-helyzetbe való beviteléhez és a 6a-fluor-3-oxo-<d4 -rendszer 165698 1
