165698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21 acetoxi-6alfa-fluor- 4-pregnén- 3,20-dionok előállítására
165698 3 4 kiépítéséhez szükséges reakciók együttes hozama 26%, ha kiindulási vegyületként 16a-metil-3/?-hidroxi-5-pregnén-20-ont használnak [J. A. Edwards és mt., J. Am. Chem. Soc. 82, 2318 (I960)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket jelentősen egyszerűbb úton és lényegesen nagyobb hozammal állíthatjuk elő, ha kiindulási vegyületként (II) általános képletű pregnán-sorbeli 5a,21-dibróm-6/?-fluor-származékokat használunk, ahol Rx jelentése a fenti, R3 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomszámú alkilcsoportot vagy Rx és R 3 együtt oxigénatomot jelent. Ezek új vegyületek, amelyekét nagy hozammal állíthatunk elő a megfelelő, 21-helyzetben helyettesítetlen 5a-bróm-6/5-fruor-vegyületek savas katalizátor jelenlétében való brómozása útján. A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket öt lépésben állíthatjuk elő pregnenolonból és annak származékaiból az ismert eljárásokkal elérhető hozamnál lényegesen nagyobb hozammal. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással 21-acetoxi-6a -fluor- 16a -metil-17a-hidroxi-4--pregnén-3,20-diont állítunk elő, e termkó hozama az említett reakciósor elvégzése után a 16a-metil-3/3-, 17oc-dihidroxi-5-pregnén-20-onra számítva 40—43%-ot ér el. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként egy (II) általános képletű 5a,21-dibróm-6|3--fluor-3/?-hidroxi-pregnán-20-ont használunk. A (II) általános képletű 5a,21-dibróm-6/?-fluor-3/?-hidroxi-pregnán-20-ont, ahol Rx és R 3 jelentése a fenti, a találmány szerint krómtrioxiddal, valamely alkálifémdikromáttal vagy Jones-reagenssel oxidáljuk, majd a kapott (III) általános képletű 5a,21-dibróm-6/3-fluor-pregnán-3,20-diont, ahol Rx és R3 jelentése a fenti, vízmentes halogénhidrogénsavval reagáltatjuk, az eközben végbemenő 4,5-dehidrobrómozás és a fluoratom egyidejű izomerizációja után kapott IV általános képletű 21-bróm-6<x-fluor-4-pregnén-3,20-dion molekulájában, ahol Rx jelentése a fenti és R 4 hidrogénatomot, a-helyzetű 1—3 szénatomszámú alkilcsooprtot vagy /5/helyzetű halogénatomot jelent, a 21-helyzetű brómatomot alkálifém-acetáttal acetoxi-csoportra cseréljük ki, miközben az epoxigyűrű is záródik, ha Rx hidroxi-csoportot és R 4 halogénatomot jelent. Egy másik eljárásváltozat szerint a III általános képletű 5a,21-dibróm-6/3-fluor-pregnán-3,20-diont, ahol Rx és R 3 jelentése a fenti, a 4,5-helyzetben dehidrobrómozzuk és egyidejűleg alkálifém-acetáttal acetoxi-csoportot viszünk be a 21-helyzetű brómatom helyébe. Az így kapott V általános képletű 21-acetoxi-6/?-fluor-4-pregnén-3,20-diont, ahol Rx és R 3 jelentése a fenti, vízmentes halogénhidrogénsavval izomerizáljuk. A II általános képletű 5a,21-dibróm-6/?-fluor-3/?hidroxi-pregnán-20-on 3-helyzetű hidroxílcsoportját ismert műveleti lépések alkalmazásával egy szerves oldószerben, így valamely rövidszénláncú alifás ketonban, pl. acetonban, rövidszénláncú alifás karbonsavban, pl. ecetsavban, vagy egy tercier aromás aminban, pl. piridinben oxidáljuk 20 °C hőmérsékleten, vagy az oxidációt Jonesreagenssel végezzük 10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Egy mól szteroid vegyületre 5—15 grammekvivalens oxidálószert használunk. Ha az oxidációt acetonban végezzük, akkor a reakcióidő 5 perctől 2 óráig terjed, ha ecetsavat vagy piridint 6 választunk oldószerként, akkor a reakciót 1—20 órán át folytatjuk. A III általános képletű 5a,21-dibróm-6/?-fluor-pregnán-3,20-dion 4,5-helyzetű dehidrobrómozását és a vegyület fluoratomjának egyidejű izomeri -10 zálását ismert módon végezzük, és reagensként vízmentes halogénhidrogénsavat, pl. sósavgázt vagy valamely halogénhidrogénsav jégecetes oldatát vagy hidrogénbromid ecetsavas oldatát használjuk. A reakciót valamely szerves oldószerben, így 15 valamely halogénezett alifás szénhidrogénben, pl. kloroformban vagy metilénkloridbah, valamely rövidszénláncú alifás karbonsavban, pl. ecetsavban, valamely alifás ketonban, pl. acetonban vagy valamely rövidszénláncú alifás karbonsav rövidszén-20 láncú alifás alkohollal képzett észterében, pl. etilacetátban hajtjuk végre —18 °C és +20°C közötti hőmérsékleten. A reakció a kiindulási vegyülettől, a hőmérséklettől és más körülmnyektől függően 1—48 óráig tart. Hasonló reakciókörülmények kö-25 zött izomerizáljuk az V általános képletű 21-acetoxi-6/?-fluor-4-pregnén-3,20-dion 6-helyzetű fluoratomját is. A IV általános képletű 21-bróm-6a-fluor-4--pregnón-3,20-dion 21-helyzetű brómatomját alkáli-30 fém-acetáttal, pl. káliumacetáttal cseréljük ki acetoxi-csoportra. A reakciót ismert módon végezzük valamely rövidszénláncú alifás ketonban, pl. acetonban vagy valamely rövidszénláncú alifás alkoholban, pl. etanolban 30—80 °C hőmérsékle-35 ten, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. A reakció 1—5 órát vesz igénybe. A III általános képletű 5a,21-dibróm-6/?-fluor-pregnán-3,20-eion 4,5-helyzetű dehidrobrómozását és a vegyület 21-helyzetű brómatomjának acetoxi-csoportra való 40 egyidejű kicserélését hasonló körülmények között végezzük. AIII általános képletű vegyületek, ahol Rj^ és R3 jelentése a fenti, új vegyületek. A IV általános képletű vegyületek, ahol Rx és R á jelentése a fenti, 45 részben ismertek, míg a V általános képletű vegyületek, ahol Rx és R 3 jelentsée a fenti, valamennyien ismert vegyületek. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 50 1. példa 21 -acetoxi-6a -fluor-16a -metil-17a -hidroxi-4-pregnén-3,20-dion 2 g nátriumdikromát 20 ml ecetsavval készített 55 oldatához hozzáadunk 1 g 5<x,21-dibróm-6a-fluor-16a-metil-3/3,17a-dihidroxi-pregnán-20-ont, és a reakcióelegyet 90 percen át keverjük lassú ütemben szobahőmérsékleten. Ezután vizes nátriumszulfitoldatot és 100 ml jeges vizet adunk a reakcióelegy-60 hez. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 0,95 g nyers 5a,21-dibróm-6/?-fluor-16a-metil-17a-hidroxi-pregnán-3,20-diont kapunk, amely 120—123 °C-on olvad. 65 [aß 0:+ 10,6° (o=l% CHC13). 2
