165686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új monokromon- 2-karbonsav származékok, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
165686 11 12 azok a készítmények, melyek lenyeletéssel adagolhatok, és tartalmukat a bélrendszerben bocsátják el. A következő példák kapcsán a találmányt részletesebben megvilágítjuk, anélkül azonban, hogy annak oltalmi körét kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. A példákban a „rész" súlyrészt jelent, a molekulasúlyokat Perkin-Elmer RMU 6 tömegspektrométeren, a mágneses magrezonancia értékeket deutériumot tartalmazó dimetilszulfoxidban határoztuk meg, hacsak külön másképp meg nem adtuk, az infravörös spektrumot káliumbromid szűrővel vettük fel, a hőmérsékleti értékeket pedig Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 8-allil-5-(2-hidroxipropoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav a) 3-allil-2-hidroxi-6-(2-hidroxipropoxi)-acetofenon 58 rész 3-allil-2,6-dihidroxi-acetofenon, 22,5 rész propilénoxid és 0,25 rész 40%-os vizes benziltrimetilammónium hidroxid elegyét 70 rész dioxánban egy lezárt edényben 20 órán át 100°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és az edényt kinyitjuk. A dioxánt ledesztilláljuk, így egy olajat nyerünk, amelyet desztillálva 158—168 °C/0,5— 1,0 Hgmm forráspontnál 33 rész 3-allil-2-hidroxi-6-(2-hidroxipropoxi)-acetofenont kapunk, o.p. 49—51 °C. Analízis: C14 H 18 0 4 -re: mért: C 67,1; H 7,20%; számított: C 67,2; H 7,20%; b) 8-allil-5-(2-hidroxipropoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-hemihidrát 18,4 rész nátriumot oldunk 320 rész etanolban, az így nyert nátriumetoxid oldathoz keverés közben 50 rész 3-allü-2-hidroxi-6-(2-hidroxipropoxi)-acetofont 75 rész dietolaxalátos oldatát adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn melegítve 3,5 órán át keverjük, ezután az etanolt ledesztilláljuk, a maradókot 1000 rész vízzel hígítjuk, majd éterrel mossuk. A vizes oldatot tömény sósavval savanyítjuk, majd háromszor 250—250 rész kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot bepároljuk, az így nyert maradékot 320 rész etanollal és 5 rész tömény sósavval 30 percen át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 60 rész éterrel kezelve egy szilárd csapadékot kapunk, ezt nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd savanyítással ismét kicsapjuk. A nyers terméket szárítjuk, majd 9:1 arányú éter-petroléter (f.p. 40—60 °C) elegyben oldjuk, az oldatot óvatosan bepárolva 7,4 rész 8-allil-5-(2-hidroxipropoxi)-4--oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-hemihidrátot kapunk, o.p. 75—80 °C. Analízis: C16 H 16 O a • l/2H2 0-ra: mért: C 60,9; H5,46%; számított: C61,3; H 5,43%, Tömegspektroszkópia: C14 H 16 0 6 -ra molekulasúly mért: 304; számított: 304. 5 c) 8-allil-5-(2-hidroxipropoxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó 1,7 rész 8-allil-5-(2-hidroxipropoxi)-4-oxo-4H-l-10 benzopirán-2-karbonsav-hemihidrát és 04,2 rósz nátrium hidrogén karbonát 25 rész vizes oldatát szűrjük, a szűrletet liofilizáljuk; így 1,8 rész 8-allil-5-(2-hidroxipropoxi)-4-oxo-4H-benzopirán-2--karbonsav-nátriumsót kapunk. 15 2. példa 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2--karbonsav 20 a) 6,8-di-terc-butü-4-oxo-4H-benzopirán-2--karbonsav 5 rósz 2,4-di-terc-butilfenol, 3,55 rész acetiléndikarbonsav dimetilószter ós négy csepp benziltrimetilammóniumhidroxid keverékét 20 percen át 25 melegítjük gőzfürdőn. A 2,4-di-terc-butilfenoxifumársav dimetilésztert 2,8 rész nátriumhidroxid 15 térfogatrész vizes, és 8 térfogatrész metanolos oldatával melegítve hidrolizáljuk. A hidrolízis akkor lesz teljes, mikor a reakcióelegy egyfázisú 30 lesz. A metanolt ledesztilláljuk, az oldatot lehűtjük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A nyers 2,4-di-terc-butil-fenoxifumársavat olaj alakjában nyerjük, ós éterbe extraháljuk. Ezt a savat olyan nátriumhidrogénkarbonátoldattal történő extrak-35 cióval tisztítjuk, amelyet éterrel jól átmosunk. A nátriumhidrogénkarbonát-oldatot savanyítva a a tisztított fumársavat kapjuk, amelyet ismét éterbe extrahálunk át. Az éteres extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, így a 2,4-di-terc-butil-40 fenoxi-fumársavat kapjuk, op.: 188 °C. A di-terc-butilfenoxifumársavat 11 térfogatrész klórszulfonsav 5 °C-on történő óvatos hozzáadásával ciklizáljuk. A reakcióelegyet 20 percen át 45 tartjuk szobahőmérsékleten, majd jégre öntjük. A szilárd alakban nyert terméket petroléterrel (f.p. 40—60 °C) jól átmossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk, így 2,8 rész 6,8-di-tere-butil-4--oxo-4H-l-benzopirán-karbonsavat kapunk, o.p. 50 230—232 °C. Analízis: C18 H 22 0 4 -re: mórt: 0 71,4; H7,42%; számított: C 71,5; H 7,33%. 55 b) 6,8-di-terc-butü-4-oxo-4H-l-benzopirán-2--karbonsav-nátriumsó 5,5 rész 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsavhoz 1,4 rész nátriumhidrogénkarbo-60 nát 150 térfogatrész vizes oldatát adjuk. Az elegyet gőzfürdőn enyhén melegítve majdnem az összes sav feloldódik. A semleges oldatot szűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk, így 5 rész 6,8-di-tere-butil-4-oxo-4H- l-benzopirán-2-karbonsav nát-65 riumsót kapunk, 6
