165686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új monokromon- 2-karbonsav származékok, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
13 165696 14 3. példa a) 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2--karbonsav-piperidinsó 5,0 rész 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav, 17, rész piperidin és 50 rész víz elegyével készített oldatát szűrjük, és a szűrletet liofílizáljuk. Az így nyert halványsárga színű port forró petroléterrel (f.p. 60—80 °C) mossuk, így 5,6 rész 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav piperidinsót kapunk színtelen por alakjában, o.p. 191—194 °C (bomlás közben). Analízis: C23 H 33 N0 4 -re: mért: C 71,5; H 8,65; N 3,57%; számított: C 71,29 H 8,58; N 3,61%. Spektroszkópiai igazolás A NMR-spektrumban a benzopirángyűrű 3-protonja szingnlettként látható 3,23 t-nál és a 7,05 r-nál és 8,60 r-nál jelentkező széles jel a piperidingyűrű protonjának tulajdonítható (oldószer: deutériumoxid). b) 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H- l-benzopirán-2--karbonsav-etilaminsó 5,0 rész 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsavat adunk 1,5 rész 70%-os vizes etilamin és 50 rész víz keverékéhez. így halványsárga oldatot nyerünk, amelyet szűrünk és a szűrletet liofílizáljuk, a kapott szilárd anyagot éterrel mossuk, így színtelen por alakjában nyerjük a 6,8-di-terc-butil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav etilaminsót, o.p. 205—206 °C (bomlás közben). Analízis: C20 H 29 NO 4 -re mórt: C 69,2 ;H 8,72; N 3,74%; számított: C69,13; H 8,41; N 4,03%. Spektroszkópiai igazolás A benzopirángyűrű 3-protonja az NMR-ben szingulettet ad 3,20 jr-nál, az N-etilcsoport quartettet 7,00 r-nál és triplettet kb. 8,80 r-nál. 4. példa 6-alil-5-hidroxi-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav a) 2-alliloxi-6-hidroxiacetofenon 15,2 rósz 2,6-dihidroxiacetofenon, 12,1 rész allilbromid és 13,8 rész káliumkarbonát 100 rész acetonos keverékét 7 órán át forraljuk visszacsepeggő hűtő alkalmazásával. Az acetont ledesztilláljuk, majd a reakcióelegyhez vizet, híg sósavat és étert adunk. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, így egy sárga olajat kapunk. Ezt az olajat desztilláljuk és a 128—132 °C/0,15 Hgmm forráspontú frakciót fogjuk fel. Az olajat lehűtjük, így egy szilárd anyagot kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgálva látható, hogy az anyag a termék és a kiindulási anyag keveréke. A keveréket alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként étert alkalmazunk. Az éteres oldatot bepárolva egy sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet petroléterből (f.p. 40— 60 °C) átkristályosítunk, így 10 rész 2-alliloxi-6-5 -hidroxiacetofenont kapunk, sárga tűs kristályú anyag alakjában o.p. 45,5—46,5 °C. Analízis: Cu H 12 0 3 -ra mért: C 68,4; H 5,95%; 10 számított: C 68,73; H 6,29%. b) 5-alliloxi-4-oxo4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter 1,2 rész nátrium 35 rész etanolos oldatához ke-15 verés közben 3,85 rész 2-alliloxi-6-hidroxiacetofenon és 10 rósz dietiloxalát 50 rész dietiléteres oldatát adjuk. A keveréket 5 ótán át forraljuk viszszacsepegő hűtő alkalmazásával, ezután pedig 500 rész dietiléterbe öntjük. 20 A terméket ezután éterrel extraháljuk (3X 120 ml), a vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk (3X 80 ml). A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így egy vörös olajat nyerünk. Az 25 olajat 30 rész etanolban oldjuk, majd néhány csepp tömény sósavat adunk hozzá és 5 percen át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet leszűrjük, így 2,7 rész kristályos termék válik ki, amelynek olvadáspontja 95—97 30 °C, és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal megállapítható, hogy a sav és az észter keveréke. A szilárd anyagot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk és szűrjük, így 2,5 rész 5-alliloxi-4-0X0-4H- l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert ka-35 punk, o.p. 122—123 °C, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban egy foltot ad. Analízis: C15 H 14 0 5 -re mért: C 65,5; H 5,10%; 40 számított: C 64,7; H 5,15%. c) 6-allil-5-hidroxi-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter 3,44 rész 5-alliloxi-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-kar-45 bonsav-etilésztert 1,5 órán át melegítünk 200 °C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált anyagot éterben oldjuk és alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként étert alkalmazva. Az éteres oldatot bepárolva, 2,5 rész 6-allil-5-hidroxi-4-oxo-50 -4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk, sárga lemezes kristályok alakjában, o.p. 99—100 °C. Analízis: C15 H 14 0 5 -re 55 mért: C 65,5; H 5,25%; számított: C 65,69; H 5,15%. d) 6-allil-5-hidroxi-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav 60 2,0 rész 6-allil-5-hidroxi-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilószter vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal készített szuszpenzióját keverés közben addig melegítjük 100 °C-on, míg teljes oldatot kapunk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, 65 szűrjük és hígított sósavval savanyítjuk, így egy 7
