165686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új monokromon- 2-karbonsav származékok, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
165686 7 8 IX általános képletű vegyületet, ahol R 5, R 6 , R 7 Rg és a megkötések a fentiekben megadott jelentésűek, egy dialkil acetilén dikarboxiláttal reagáltatjuk a hagyományos módon, majd ha szükséges, hidrolízist hajtunk végre. A III általános képletű vegyületeket az a) eljárási változat i) pontjában leírt módszerrel állíthatjuk elő, ahol X képletű kiindulási anyagokat használunk, melyekben R5, R 6 , R 7 , R 8 , M és D a fentiekben megadott jelentésű. Az X képletű vegyületek a megfelelő II általános képletű vegyületek előállítására megadott módszerrel megegyezően állíthatók elő. Előállíthatók a III általános képletű vegyületek pl. egy savhalogenid, amid vagy nitril esetén az I általános képletű vegyületekből is a hagyományos módszerrel, pl. az I általános képletű vegyület egy észterét ammóniával reagáltatva az amidot állítva elő, majd dehidrogénezéssel ebből a nitrilt alakítva ki. Az IV általános képletű vegyületek a XI általános képletű vegyületek gyűrűzárásával állíthatók elő, ahol R5, R 6 , R 7 , R 8 , M és a megkötések a fentiekben megadott jelentésük, oly módon, hogy egy XI általános képletű vegyületet bázissal kezelünk, egy, a reakciókörülmények között inert oldószerben. A XI általános képletű vegyületek a VII általános képletű vegyületeknek glioxálsavval vagy annak egy észterével történő reakciójával nyerhetők. Úgy is előállíthatók a XI általános képletű vegyületek, hogy egy IX általános képletű vegyületet maleinsavanhidriddel reagáltatunk, oldószerben, egy Lewis-sav, pl. A1C13 jelenlétében, és a keletkezett komplexet híg savval megbontjuk. A IV általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő I általános képletű vegyület szelektív hidrogénezésével is, a 12. példában leírt eljárással. Az V, XII, XII és XV általános képletű vegyületek ismert vegyületekből állíthatók elő az a) eljárási változattal megegyező módszerrel. A VII, VIII, IX és XIV általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból a hagyományos módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek vagy közbenső termékeik a hagyományos eljárásokkal izolálhatok reakcióelegyükből. Az I általános képletű vegyületek vagy közbenső termékeik a hagyományos eljárásokkal izolálhatok reakcióelegyükből. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható származékai a 2-karboxilcsoport gyógyászatilag alkalmazható sói, észterei és amidjai. Alkalmas sók az ammónium-, alkálifém- (pl. nátrium-, kálium- és lítium), és alkáliföldfém- (pl. kalcium- vagy magnézium-) sók, valamint az alkalmas bázisokkal, pl. rövidszénláncú alkilaminokkal, pl. metilaminnal vagy etilaminnal, szubsztituált rövidszénláncú alkilaminokkal, pl. hidroxicsoporttal szubsztituált alkilaminokkal, vagy egyszerű monociklusos nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekkel, pl. piperidinnel vagy morfolinnal alkotott sók. Alkalmas észterek az egyszerű rövidszénláncú alkilészterek, a bázikus csoportokat tartalmazó alkoholokból, pl. di-(rövidszénláncú) alkilamino-csoportokkal szubsztituált alko-5 holokból származó észterek és az aciloxi-alkilészterek, pl. egy rövidszénláncú acil-(rövidszénláncú)-alkilószter, vagy egy dihidroxivegyületből származó bisz-észter, pl. egy di-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkiléter. Használhatók a bázikus ész-10 terek gyógyászatilag alkalmazható sói, pl. hidrokloridok is. Az észterek a hagyományos módszerekkel pl. észterezéssel, átószterezéssel, vagy egy savnak vagy egy sójának megfelelő, könnyen eltávolítható csoportot tartalmazó vegyülettel tör-15 ténő reagáltatásával. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható származékaik gyógyászati hatásuk következtében állatokban alkalmazhatók; különösen alkalmasak olyan szempontból, hogy 20 meggátolják a gyógyászati közvetítők kiválasztását és/vagy hatását, melyek bizonyos típusú antitestek és specifikus antigének in vivo kombinációjával, pl. a reagin antitestnek a specikfius antigénnel történő kombinációja során keletkez-25 nek (lásd az A példát). Ember esetén az új vegyületek megelőző adagolása meggátolja az érzékeny betegeknél a specifiikus antigén belélegzésével fellépő szubjektív és objektív elváltozásokat. így az új vegyületek alkalmasak asztma, pl. allergiás 30 asztma kezelésére. Ugyancsak alkalmazhatók az új vegyületek az úgynevezett „belső eredetű" asztma (melynél a külső eredetű antigénre nem mutatható ki érzékenység) ellen is. Az új vegyületek értékesek más olyan esetek kezelésére is, 35 ahol a fertőzésért antigén-antitest reakciók felelősek, pl. szénaláznál, csalánkiütésnél vagy bizonyos más, allergiás eredetű bőrbántalomnál. A fentiekben említett használati területeknél a használt dózis függ az alkalmazott vegyülettől, 40 az adagolás válfajától és a kívánt kezeléstől. Általában azonban megfelelő eredményeket akkor kapunk, ha a vegyületeket 0,1—50 mg/kg állatsúly dózisban adagoljuk az A példában leírt vizsgálatban. Emberre vonatkoztatva a teljes napi dózis 1 45 és 3500 mg között van, mely osztott dózisban 1—6-szor naponta, vagy hosszantartó elosztott formában. Ezek az adagolásra alkalmas dózisformák (melyeket inhalálással vagy lenyeletéssel adagolunk) kb. 0,17—600 mg vegyületet tartalmaznak, 50 szilárd vagy folyékony gyógyászatilag alkalmazható hígítószerrel, hordozóanyaggal vagy segédanyaggal keverve. Az I általános képletű vegyületek és a gyógyászatilag alkalmazható származékaik (és különö-55 sen sóik, pl. alkálifémsóik) előnye, hogy sokkal könnyebben abszorbeálódnak és aktívabbak lenyeléssel történő adagolás esetén, mint az I általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek. 60 Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R5-metil-n-butoxi-, hidroxi- vagy tetrahidrofurfuriloxicsoport, Rg allil-, etil- vagy propilgyök, R6 hidrogénatom, allil- vagy etilgyök és R7 hidrogénatom. Megkívánt az I általános 65 képletű vegyületeknél, hogy az R5 , R 6 , R 7 és R 8 4
