165677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás asz-triazino /5,6-C/ kinolin- ill 1,2-dihidro- asz-triazino /5,6-C/ kinolin származékok előállításáraa - gyulladásgátló, antimikrobás hatás
3 165677 4 módon izolálhatjuk, hogy a redukció után kapott oldatot inert gáz atmoszférában szűrjük, és sósavas alkohollal a vegyület hidrokloridját leválaszjtuk. A találmány tárgyát képező asz-triazino-kinolinok, valamint a megfelelő dihidro-vegyületek és savaddíciós sóik jelentős gyulladásgátló hatásuk mellett enyhe fájdalomcsillapító és antimikróbás hatásukkal tűntek ki. Farmakológiai vizsgálataink eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze. A toxicitás vizsgálatok CFLP törzsjelzésű egereken, Tween 80 (polioxietilén-szorbitán-monooleát, gyártó: Atlas) segítségével készített szuszpenzió adagolásával történtek. A viszgálandó anyagokat 20—30 ml/kg térfogatban adagoltuk. A toxicitás per os adagolás mellett kapott értékeit a következő táblázat szemlélteti. 10 IS Vegyület neve LD50 mg/kg 20 asz-triazino[ 5,6-c]kinolin 90 3-fenil-asz-triazino[ 5,6-c]kinolin 3000 felett 3-fenil-l ,2-dihidro-asz-triazino-[5,6-c]kinolin-HCl 3000 felett 25 Aszpirin [acetil-szalicilsavj 1500 Indometacin [l-(p-klórbenzoü)-5-metoxi-2-metilindol-3-ecetsav] 24,3 Fenilbutazon [4-butil-l,2-difenil-pirazolidin-3,5-dions] 1000 30 A gyulladásgátló hatást karragenin ödéma teszten vizsgáltuk patkányokon, Winter (J. Pharmacol. Exp. Ther. 141 (1963) 369.) módszere szerint. 150-180 g súlyú hím patkányok hátsó 35 lábába plantárisan 0,1 ml karragenin szuszpenziót subcutan adagoltunk. A keletkezett ödémát pletíszométerrel mértük. A vizsgálandó anyagok per os adagolása után nyert értékeket a kontroll értékének százalékában fejeztük ki. Mérési ered- 40 menyeinket a következő táblázat szemlélteti: 45 50 55 Vegyület neve Dózis mg/kg %-os gátlás asz-triazino[5,6-c]-0,87 24,3 -kinolin 1,75 . 32,8 3,5 43,5 3-fenil-asz-triazino-200 15,7 -[5,6-c]kinolin 400 20,3 3-fenil-1,2-dihidro-asz-200 23,3 -triazino[5,6-c]kinolin-400 31,8 -hidroklorid Aszpirin [acetil-180 39,0 -szalicilsav] Fenilbutazon 30 33,0 [4-butil-l,2-difenil-90 45,0 -pirazolidin-3,5-dion] 90 45,0 Indometacin 3 30,0 [ l-(p-klórbenzoil)-5-metoxi-9 44,0 -2-metilindol-3-ecetsav] 60 A gyulladásgátló hatást' enyhe fájdalomcsillapító hatás egészíti ki. 65 Ugyancsak a találmány szerint eljárva, az (I) általános képletű vegyület/ek vagy savaddíciós sói/k önmagában/önmagukban vagy más biológiailag hatásos szerrel vagy szerekkel együtt a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagok felhasználásával gyógyszerkészítménnyé alakítható/k. A találmány tárgyát képező eljárást a következő példákon szemléltetjük: [A kiindulási vegyületként szolgáló 4-hidrazino-3-nitrokinolint a J. Chem. Soc. (C) 1969. 1758. oldalán levő leírás szerint állítottuk elő.] 1. példa 4-j3-Etoximetilénhidrazino-3-nitrokinolin. s20,4g (0,1 mól) 4-hidrazino-3-nitrokinolint és 0,2 g p-toluolszulfonsavat 100 ml ortohangyasavetilészterben szuszpendálunk és a kapott reakcióelegyet 4 órán át 120-130 C°-on tartjuk. A reakció során keletkező etanol desztillálása után az elegyet hűtjük. A kiváló sárga színű 4-0etoxi-metilénhidrazino-3-nitrokinolin súlya: 22,3 g (86%). Op.: 150-152 C° (benzol). Az 1. példa analógiájára készítettük el a következő vegyületeket: 4-j3-etoxi-metil-metilénhidrazino-3-nitrokinolin Termelés: 88%. Op.: 131-133 C° 4-/J-etoxi-etü-metilénhidrazino-3-nitrokinolin Termelés: 72%. Op.: 170-172 C° 4-j3-etoxi-fenil-metilénhidrazino-3-nitrokinolin Termelés: 61,5%. Op.: 127-128 C° 2. példa asz-Triazino[ 5,6-c]kinolin. 13,0 g 4-j3-etoximetilénhidrazino-3-nitrokinolint etanolos közegben palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel megszűnte után kapott oldatot — intenzív levegőátbuborékoltatás közben — bepárolva sárga kristályok alakjában kapjuk az asz-triazino[5,6-c]kinolint. A kapott termék súlya 7,7 g (85%). Op.: 162-164 C°. A 2. példa analógiájára készítettük el a következő származékokat: 3-metil-asz-triazino-[S,6-c]kinolin 3-etil-asz-triazino-[5,6-c]kinolin 3-fenil-asz-triazino-[5,6-cJkinolin 3. példa Termelés Op. 95% 137-138 C° 78% 106-108 C° 83,5% 203-204 C°. 1,2-Dihidro-asz-triazino[ 5,6-c]kinolin-hidroklorid 26,0 g (0,1 mól) 4-0-etoximetilénhidrazino-3-nitrokmolint etilalkoholos közegben palládium katali-2
