165674. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-4-oxid származékok előállítására - vér zsír és cukortart csökkentő
5 165674 6 Vegyület Patkányon, 50 mg/ testsúlykilogramm A glikémia százalékos csökkenése az azonos időben vizsgált kezeletlen kontrollhoz képest A szabad zsírsavak mennyiségének csökkenése az azonos időben vizsgált kezeletlen kontrollhoz képest 2-karbamoil-5-metil-pirazin-4-oxid 2-(N,N-dimetilkarba-moil)-5-metilpirazin-4-oxid 2-karboxi-5-metil-pirazin-4-oxid nátrium-nikotinát 24% (90-120 perc) -73% (60 perc) -79% (90 perc) 25% (60 perc) 28,6% (120 perc) 24% (120 perc) szempontból elfogadható hordozóanyagból vagy hígítóanyagból álló gyógyszerészeti készítmény előállítására. •A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert módon keverjük gyógyszerészeti 25 hordozókkal vagy hígítókkal, például zselatinnal, mikrokristályos cellulózzal, laktózzal, természetes gumikkal, keményítőkkel, például kukorica- vagy burgonyakeményítővel, cellulózszármazékokkal, például nátrium-karboximetilcellulózzal, etilcellulózzal, 30 metilcellulózzal, cellulózacetát-ftaláttal, zsírkőporral, sztearinsawal, magnéziumsztearáttal vagy más, nem toxikus, a gyógyszerészeti készítmények előállítására előnyösen használható anyagokkal. Előnyösen orális adagolsára használható készít- 35 menyeket, például tablettákat, kapszulákat, folyékony halmazállapotú oldatokat vagy szuszpenziókat állítunk elő. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 40 1. példa 114 ml vízmentes diöxán és 17,7 ml tributilamin elegyében 9,7 g 2-karboxi-5-metilpirazint oldunk, az 45 oldathoz 7,5 ml etil-klórformiátot adunk 10 percen át 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 190 ml, ammóniával telített dioxánt adunk hozzá. Ezt követően szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 50 a dioxánt desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékhoz 20 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. Szűrjük az elegyet, a szűrési marádékot vízzel mossuk, amikor 9,2 g, 204—206 C° olvadáspontú 2-karbamoil-5-metilpira- 55 zint kapunk. Az így előállított amid 7 g-ját 30 ml jégecet és 20 ml 35%-os hidrogénperoxid elegyében, keverés közben, 70 C° hőmérsékleten 7 órán át melegítjük. Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet, a kivált reakcióterméket szűréssel elkülönítjük, a 60 szűrési maradékot vízzel mossuk, miután 5,5 g, 206-208 Cc hőmérsékleten olvadó 2-karbamoil-5-metilpirazin-4-oxidot kapunk. A fenti eljárást megismételve 2-karboxi-5,6-dimetilpirazinból 2-karbamoil-5,6-dimetilpirazin-4-oxidot 65 -84,2% (60 perc) -71,3% (120 perc) -84,6% (60 perc) -85% (120 perc) -80% (60 perc) , -82% (120 perc) (olvadáspontja 248-249 C°), és 2-karboxi-6-metilpirazin-2-karbonsavból 2-karbamoil-6-metilpirazin-4-oxidot (olvadáspontja 225 C°) állítunk elő. 2. példa 100 ml metilénkloridban 9,4 g 2-karboxi-5-metilpirazint szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 9,8 ml trietilamint adunk. 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet és cseppenként 7,4 ml etil-klórformiátot adunk hozzá. 10 perc múlva 9,48 ml dietilaminnal egészítjük ki az elegyet. Ezt követően 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, a kivált trietilamin-hidrogénkloridot szűréssel elkülönítjük, a szűrletből desztillációval eltávolítjuk a metilénkloridot, a desztillációs maradékként kapott nyers dietilamidot oxidáljuk. Ugy járunk el, hogy 3,5 g nyers dietilamidszármazékot 107 ml jégecet és 7,25 ml 30%-os hidrogénperoxid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 6,5 órán át 70 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és a kivált reakcióterméket szűréssel elkülönítjük. Szűrési maradékként 2,5 g, 110—112 C° olvadáspontú 2-(N,N-dietilkarbamoil)-5-metilpirazin-4-oxidot kapunk. A fenti eljárást megismételve 2-karboxi-5-metil-pirazint és monoetilamint 2-(N*étiikarbamoil)-5-metilpirazin-4-oxiddá alakítunk, a termék olvadáspontja 191-193 C°. 3. példa 50 ml 10%-os nátriumhidroxid oldathoz 5g 2-karbamoil-5-metilpirazin-4-oxidot adunk, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alatt melegítjük a reakcióelegyet. Híg sósavval savasra állítjuk be az elegy pH-ját és folyamatos extraktorban etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot desztillációval töményítjük, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, amikor 3,2 g, 178-180 C° olvadáspontú 2-karboxi-5-metilpirazin-4-oxidot kapunk. A fenti eljárást megismételve 2-karbamoil-6-metilpirazin-4-oxidból 187—190 Cc olvadáspontú 3
