165674. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-4-oxid származékok előállítására - vér zsír és cukortart csökkentő
3 165674 4 alkoxi- vagy egy R 6R 5 N- általános képletű csoport, átalakíthatunk olyan szintén I általános képletű vegyületté, ahol R4 hidroxilcsoport, egy az R4 helyén alkoxicsoporttal szubsztituált I általános képletű vegyületből olyan I általános képletű 5 vegyületet állíthatunk elő, ahol R4 egy R 6 R S N-általános képletű csoport, ahol Rs és R 6 az előzőekben megadott jelentésű. Olyan I általános képletű vegyületeket, ahol R4 egy R 6 R 5 N-általános képletű csoport, ahol R5 vagy R 6 , vagy io mindkettő hidrogénatom, olyan szintén I általános képletű vegyületekké alakíthatunk, ahol R4 egy R*RS N- általános képletű csoport, ahol R s vagy R6 egyike, vagy mindkettő alkilcsoport. A II általános képletű vegyületek, ahol R4 15 hidroxilcsoport, ismert vegyületek és ismert eljárásokkal előállíthatók. A 2-karboxi-5-metilpirazint például 5-metil-2-hidroximetilpirazinból káliumpermanganátos oxidációval állítjuk elő [Pitré, Boveri és Grabitz, Chem. Ber., 99, 364 (1966)]. 20 Az olyan II általános képletű vegyületeket, ahol R4 alkoxicsoport, a szerves kémiában jól ismert eljárásokkal, észterezéssel, olyan II általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol R4 hidroxilcsoport. Az olyan II általános képletű 25 vegyületeket, ahol R4 egy R 6 R S N- általános képletű csoport, olyan II általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol R4 hidroxil- vagy alkoxicsoport. Ez utóbbi előállítást a szerves kémiában jól ismert eljárásokkal, például egy III 30 általános képletű vegyületnek, ahol X karboxilcsoport, vagy ennek funkcionális származékának, például egy halogenidnek vagy vegyes anhidridnek, és ammóniának vagy egy R6R S NH általános képletű aminnak a reakciójával foganatosítjuk. 35 A II általános képletű vegyületek oxidálását előnyösen a reakcióelegyben magában (in situ) előállított persawal végezzük. Persavként előnyösen perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat vagy permaleinsavat használunk. Ha egy olyan II általános képletű 40 vegyületet oxidálunk, ahol R4 hidroxilcsoport, úgy a karboxilcsoportot ismert módon, azaz a szerves kémikusok körében jól ismert védőcsoportokkal, előnyösen védhetjük. Védett vegyületként például metil- vagy etilésztereket állítunk elő. Képezhetünk 45 olyan észtercsoportot is, amely enyhe reakciókörülmények között hasítható, például benzil-, terc-butü-, p-metoxibenzil- vagy ftálimidometilésztereket. Egy olyan I általános képletű vegyület, ahol R4 50 hidroxilcsoport, átalakítására egy R4 -ként alkoxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté, ismert eljárások szerint úgy járunk el, hogy például a kiindulási vegyület metilalkoholos vagy vízmentes etilalkoholos oldatához vízmentes hidrogénkloridot 55 adunk, és az oldatot metanol vagy vízmentes tionilklorid jelenlétében lezárt reakcióedényben melegítjük, úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet egy diazoalkánnal, például diazometánnal kezeljük. 60 Egy olyan I általános képletű vegyület, ahol R4 hidroxilcsoport, átalakítására egy R4 -ként R6 R S N-J általános képletű csoporttal rendelkező I általános képletű vegyületté ismert eljárások szerint úgy járunk el, hogy a vegyület karboxilcsoportját 65 aktiváljuk (például vegyes anhidridet vagy egy aktív észtert állítunk elő), majd ezt ammóniával vagy egy R6 R S HN általános képletű aminnal reagáltatjuk. Egy olyan I általános képletű vegyület, ahol R4 alkoxi- vagy egy R6 R 5 N— általános képletű csoport, átalakítására egy olyan szintén I általános képletű vegyületté, ahol R4 hidroxilcsoport, szintén ismert eljárások szerint például úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyületet vizes bázissal elszappanosítjuk, hidrolízissel azonos eredményt kapunk. Egy olyan I általános képletű vegyület, ahol R4 alkoxicsoport, átalakítására egy olyan I általános képletű vegyületté, ahol R4 egy R 6 R S N- általános képletű csoport, ismert eljárások szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyületet például tömény ammónia vagy egy R6 R S NH általános képletű amin jelenlétében visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Végül egy olyan I általános képletű vegyület, ahol R4 egy R 6 R S N- általános képletű csoport, ahol R5 és R 6 közül az egyik, vagy mindkettő hidrogénatom, átalakítására egy olyan I általános képletű vegyületté, ahol R5 vagy R 6 közül az egyik, vagy mindkettő alkilcsoport, ismert eljárások szerint például úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyületeket dimetilszulfoxiddal készült oldatban, poralakú káliumhidroxid jelenlétében egy alkilhalogeniddel alkilezzük. Az I általános képletű vegyületek csökkentik a vér cukor- és zsírtartalmát. Ennek bizonyítására foganatosított kísérletek eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg. A zárójelek között megadott idő azt az adagolás után eltelt időt jelenti, amikor a csökkenés mértéke a legnagyobb. Az alábbi vegyületek hatásosságát hat, SPF CFE patkányból álló csoporttal vizsgáltuk. A patkányok mindegyike 140g és 160g közötti súlyú volt. Az állatokat a kísérletek kezdete előtt éheztettük, de 18 órával az adagolás előtt ivóvizet kaptak. Mindegyik vegyületet három-három állatcsoportnak adagoltuk, majd az adagolás után 60, 120 és 240 perccel leöltük őket. A vizsgálandó vegyületet testsúlykilogrammonként 50 mg-os mennyiségben mesterséges táplálékként, 0,5%-os metücellulóz 400-ban szuszpendálva adagoltuk, az egyes adagok nem haladták meg a 100 testsúlykilogrammonként számított 0,2 ml-t. A pozitív kontrollként adagolt nátrium-nikotinátot hasonló mennyiségben használtuk. A kontrollként vizsgált állatcsoportok csak a szuszpendálószert kapták. A megadott időpontokban leöltük az állatokat, vérüket azonnal lehűtöttük és centrifugáltuk. Ezt követően meghatároztuk a vérplazma glikémiás titerét és a szabad zsírsavak mennyiségét. A glikémiás titert Wenk és munkatársai p-toluidines eljárása szerint [Clin. Chem., 15 (12), (1969)] határoztuk meg. A plazma szabad zsírsavtartalmát a Trout által módosított Dole módszerrel [Trout és munkatársai, J. Lipid, Res., 1, 199-202 (I960)] határoztuk meg. A találmány tárgya továbbá eljárás egy I általános képletű vegyületből és gyógyászati 2
