165660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok előállítására
17 16566° 18 A találmány szerinti eljárással előállított VI általános képletű vegyületek közül az alábbiak bizonyulnak előnyösnek hatékony vérnyomáscsökkentő hatásuk következtében: 5 2-amino-4-(4-klór-fenil)-2-imidazolin és hidrobromidja 2-amino-4-(3) 4-diklór-fenil)-2-imidazolin és io hidrobromidja, 4-(2-klór-fenil)-2-izopropilidén-hidrazino-2-imidazolin és hidrojodidja, 15 2-amino-4-(2,6-diklór-fenil)-2-imidazolin és hidrobromidja, 2-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-imidazolin és hidrobromidja, 20 4-(4-klór-fenil)-2-(metilamino)-2-imidazolin és heminyálkasavas sója, 2-(4-klór-benzilamino)-4-fenil-2-imidazolin és 25 fumársavas sója. A technika állása szerint ismert imidazolin, a 2-amino-4-fenil-2-imidazolin 5 mg/kg testsúly szubkután dózisban nem mutat megállapítható aktivi- 30 tást patkányok dezoxikortikoszteron-acetáttal (DOCA) előidézett magas vérnyomásának csökkentésére és így lényegében inaktívnak tekinthető. Az emlősök vérnyomáscsökkentő és neuron- 35 blokkoló terápiája esetén a találmány szerinti eljárással előállított VI általános képletű imidazolin-származékokat szisztematikusan 0,01 -50 mg/kg testsúly nagyságrendű, nem toxikus hatékony dózisban adagoljuk. Szisztematikus kezelés alatt 40 értjük mind az orális, mind a szubkután alkalmazást. Parenterálisan alkalmazhatók a talál mány szerinti eljárással előállított imidazolinok intramusculárisan, intravénásán, intraperitoniálisan és szubkután. 45 A dózis nagyságát az adagolás módjától és az egyes vegyületek aktivitásától függően választjuk meg. Általában a vegyületek dózisát a hatásosnak vélt dózisnál kisebbre választjuk meg. Ezután a 50 dózist kis adagokban növeljük, míg adott körülmények között az optimális effektust el nem érjük. Általában megállapítható, hogy amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított imidazolino- 55 kat orálisan adagoljuk, nagyobb mennyiségű hatóanyagra van szükség ugyanazon effektus elérésére, mint az imidazolinok parenterális adagolása esetén. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tehát olyan dózisban 60 alkalmazzuk általában, mely dózis a maximális effektust biztosítja káros vagy ártalmas mellékhatások nélkül. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. 65 1. példa 2-amino-4-(2-klór-fenil>2-imidazolin-hidrobromid 1 -(2-klór-fenil)-etiléndiamin-dihidroklorid vizes oldatát (8,8 g, 0,04 mól) 50%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a szabad bázist a lúgos oldat kloroformmal végzett extrahálása útján elkülönítjük. A kloroformos extraktumot ezután kálium-karbonát felett megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott szabad bázist 100 ml benzollal felvesszük és brómcián 50 ml benzollal készült oldatával (4,2 g, 0,04 mól) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrőlepényt benzollal mossuk. így 9,1 g (termelési hányad 92%) 2-amino-4-(2-klór-fenil)-2-imidazolin-hidrobromidot kapunk 190-200 C°-os olvadásponttal. Abszolút etanol és izopropiléter elegyéből végzett kristályosítás eredményeképpen 7,0 g analitikai tisztaságú terméket kapunk 213,5-215,5 C°-os olvadásponttal (korrigált olvadáspont). Elemzés C9 Hi 0 ClN 3 -HBr képletre: számított: C = 39,08%, H = 4,01%, N = 15,19%, talált: C = 38,92%, H = 4,08%, N = 15,07%. D-1 -(2-klór-fenil)-etiléndiamin-L-tartarátból (5,0 g, 0,0155 mól) kapott D-l-(2-klór-fenil)-etiléndiamin és 1,8 g brómcián 50 ml benzollal készült oldatának a fent leírt módon végzett reagáltatásakor, és a kapott imidazolin abszolút etanol és izopropiléter elegyéből végzett kristályosítása útján s analitikai tisztaságú L-2-amino-4-(2-klórfenil)-2-imidazolin állítható elő. A termék olvadáspontja 160-162,5 C° (korrigált op.), míg fajlagos forgatóképessége [a]l5 = -94,8° (c=l, H2 0). Elemzés C9 H 10 ClN 3 -HBr képletre: számított: C = 39,08%, H = 4,01%, N = 15,19%, talált: C = 38,91%, H = 4,11%, N = 14,92%. L-1 -(2-klór-fenil)-etiléndiamin-di-D-kámforszulfonátból (5,0 g, 0,008 mól) előállított L-l-(2-klórfenil)-etiléndiamin és 1,0 g brómcián 25 ml benzollal készült oldatának a fent leírt módon végzett reagáltatása, és a kapott imidazolin abszolút etanol és izopropiléterből végzett kristályosítása útján analitikai tisztaságú D-2-amino-4-(2-klór-fenil)-2-imidazolin-hidrobromidot kapunk 162-163 C°-os olvadásponttal (korrigált) [aß5 =94,4° (c=l, H 20). 9
