165657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S-(omega-halogén - alkil)-karbamoil-L-ciszteinek előállítására
3 165657 4 10 neutralizálás és kezdő kristályosodásig való bepárlás útján, - melyet etilalkohol hozzáadásával tehetünk teljesebbé - kapjuk a nyersterméket. A nyerstermék tisztítására felismerésünk alapján egy jó hozamú kristályosítási módszert dolgoztunk ki, melynek lényege, hogy a vízben oldott anyagot vákuumban, alacsony hőmérsékleten megfelelő koncentrációra pároljuk be és etilalkohol hozzáadásával tesszük teljessé a kristályok kiválását. A kapott tiszta termékek mérhető paraméterei az elméletileg számítottnak megfelelnek, s így mint homogén termékek további felhasználásra alkalmasak. A vegyületek előállítására vonatkozó eljárást még továbbfejlesztettük azzal, hogy egy vagy több 15 I általános képletű vegyületet a gyógyszertechnológiai eljárások bármelyikének alkalmazásával a szokásos vivőanyagokkal keverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk át. 20 Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felismerésünk alapján felhasználhatók daganatos betegségek kezelésére. A vegyület farmakológiai vizsgálatait a C. Sellei, S. Eckhardt, L. Németh: Chemistry of Neoplastic 25 Diseases (Akadémiai Kiadó, Budapest, 1970) 14. oldalán leírt módszer szerint végeztük. Az anyagok nem különösen toxikusak, pl. az S-(co-klór-etil)karbamoil-L-cisztein LD50 értéke egéren intraperitoniálisan 500-600 mg/kg. 30 Az S-(cj-klór-etil)-karbamoil-L-cisztein hatása Ehrlich aszkitesz karcinómára 1. példa S-(w-Hór-etil)-karbamoil-L-cisztein 1 g L-cisztein-klórhidrátot, melyet előzetesen vákuumban 20C°-on foszfor-pentoxid felett 1 napig szárítottunk, feloldjuk 15 ml N-metilpirrolidonban, majd 0,73 g |3-klór-etil-izocianáttal reagáltatjuk jeges vízzel való hűtés közben, és 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ez idő letelte után 120-125 C°-os olajfürdőről vákuumban szárazrapároljuk és a maradék szirupot 20 ml vízben feloldjuk, n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és 40C°-os vízfürdőről vákuumban megfelelően koncentrált elegyhez etilalkoholt adagolunk a teljes kristályosodás biztosítására. A kapott nyersterméket (l,2g, az elméletinek 84%-a) hidegen oldjuk vízben, majd vákuumban kristályosodásig bepároljuk. 1,05 g tiszta terméket kapunk 73%-os hozammal. Op.: 195-6 C° (bomlik) [aß° = _38ö ( c = 1,0 : 6 n sósavban) Analízis a CfiHu^OsCl (M: 226,7) összegképlet alapján: (Növekedés-gátlás vizsgálata) 1.0—10 állat dózisonként Dózis mg/kg i. p./24 óra % gátlás a 10. napon 9x50 90 S-(w-klór-etil)-karbamoil-L-cisztein hatása különböző transzplantációs tumorokra NK/Ly (early): NK/Ly (adv.): Ehrlich asc: „ +++ L 1210 i. p. 106 sejt: Patkány myeloid leuk.: ++ Yoshida asc.: + Walker sc: — Guerin sc: — 50 55 számított: talált: C = 31,8%, N = 12,4%, Cl = 15,6%, C = 31,8%, N = 12,3%, Cl = 16,7%. H = 4,9%, S = 14,2%, H = 5,0%, S = 14,3%, 202,5 nm vízben (loge : 3,815) Jelmagyarázat: +++ = 100% gátlás és nagyobb mint 100% túlélés ++ = 75-99% gátlás vagy 50-99% túlélés + = 50-75% gátlás vagy 20-50% túlélés - = kisebb mint 50% gátlás vagy kisebb mint 20% túl- 60 élés Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 65 35 IR spektrum: 3317 cm-1 i<NH), e 3027, 2608, 2043 cm-1 K~ NH 3)> © 0 1610 cm"1 K-COO), 1404 cm'1 K~COO), 40 1650 cm"1 amid I, 1528 cm"1 amid II, 1228 cm-1 amid III, 857 és 840 cm"1 KC-C1), 690 cm"1 i>(C-S). 45 2. példa 1 g L-cisztein-klórhidrátot (haonló minőségűt, mint ahogyan azt az 1. példában említettük) feloldunk 20 ml diemtil-fomamidban és 0,73 g |3-klór-etil-izocianáttal reagáltatjuk jeges vízzel való hűtés közben majd 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 120-125 C°-os olajfürdőről vákuumban szárazrapároljuk és a maradék szirupot ugyanúgy dolgozzuk fel mint ahogyan azt az 1. példában leírtuk. Végül 0,92 g tiszta terméket kapunk (64%), melynek fizikai állandói, spektrum és analízis adatai az 1. példában készített táblázattal megegyezőek. 3. példa 1 g L-cisztein-klórhidrátot (olyan minőségűt, amilyet az 1. példában használtunk) oldunk 12 ml ,2
