165633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,3alfa-béta,3balfa,4alfa,4aalfa,5,5alfa-béta-oktahidro -2- oxo- ciklopropa [3,4] ciklopenta [1,2-b] furán- 4 -karboxaldehid előállítására
165633 szabadítjuk az aldehidet. Azt tapasztaltuk, hogy a hidrolízist különösen előnyösen végezhetjük vízzel megnedvesített szilikagél-oszlopon, ahol az oszlop egyúttal elválasztja az efedrin-vegyületet az aldehidtől. Az eluátumfrakciókat ezután össze- 5 gyűjtjük, és így az optikailag aktív (I) képletű aldehidet elkülönítjük. Az átkristályosított diasztereomer anyalúgjai az ellenkező konfigurációjú optikai izomert tártai- 10 mázzák. A második diasztereomert előnyösen azonban nem ebből az anyalúgból különítjük el, hanem úgy járunk el, hogy az (I) képletű aldehidet az ellenkező konfigurációjú efedrinvegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott szilárd 15 anyagot — ami a második diasztereomer - a fenti módon tovább reagáltatjuk. A fenti eljárással rezolválhatók a (VI) és (IV) képletű vegyületek is. 20 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott infravörös spektrumokat Perkin-Elmer 421 infravörös spektrofotométeren 25 vettük fel. Amennyiben mást nem közlünk, a spektrumfelvételhez hígítatlan (tiszta) mintákat használtunk fel. Az NMR-spektrumokat Varian A-60 spektro- 30 fotométeren vettük fel, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával. A cirkuláris dikroizmus görbéket Cary 60 kiíró spektropolariméterén vettük fel. 35 A kromatografálás során az eluátumfrakciók gyűjtését akkor kezdjük, amikor az eluátumfront eléri az oszlop alját. 40 A. példa (I) képletű vegyület, ahol a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent. 45 318 g vízmentes nátriumhidrogénkarbonátot 223,5 g biciklo[2,2,l]hepta-2,5-dién 1950 ml diklórmetánnal készített oldatában szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 6 g nátriumacetátot tartalmazó 177 ml 25,6%-os 50 perecetsavat adunk. Az adagolás kb. 45 percet vesz sigénybe, ezalatt az elegyet 20—26 C°-on tartjuk. Az elegyet további 2 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrőlepényt diklórmetánnal mossuk. A szürletet 'és a mosófolyadékot vá- 55 kuumban bepároljuk. Körülbelül 81 g így kapott folyadékhoz 5 ml ecetsavat és 200 ml diklórmetánt adunk, az elegyet 5,5 órán át keverjük, majd betöményítjük, és a maradékot desztilláljuk. 73 g végterméket kapunk, fp.: 69-73 C°/30 60 Hgmm. NMR spektrum sávjai: 6 = 5,9 és 9,3 (dublett). Az (I) képletű vegyület exo-módosulatát ismert módon, a 69/4809 sz. Dél-Afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő. 65 1. példa (II) általános képletű vegyület, ahol R t és R 2 együtt -CH2 CH 2 - csoportot, a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent. 216 g, az A. példa szerint előállított (I) képletű vegyület, 150 g etilénglikol és 0,5 g p-toluolszulfonsav 1 liter benzollal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk. A vizet azeotrop desztillációval elválasztjuk, és Dean— Stark feltétben gyűjtjük össze. 20 óra alatt 29 ml víz válik le. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 0,3 g nátriumkarbonáttal kezeljük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az 55—60C°/3—4 Hgmm forráspontú frakciót éter és víz között megoszlatjuk. Az éteres fázist vízzel extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 70 g halványsárga, olajos terméket kapunk. NMR spektrum sávjai: 6 = 1,1, 1,6—2,9, 3,5-4,2, 4,42 és 5,3-6,0. 2. példa együtt —CH2 CH 2 - csoportot, R 10 és R n klóratomot, és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent. 56 g, az 1. példa szerint előállított (II) általános képletű vegyület és 80 g trietilamin 300 ml Skellysolve B-vel (izomer hexán-elegy) készített oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és az oldatba 3 óra alatt 100 g diklóracetilklorid Skellysolve B-vel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrőlepényt Skellysolve B-vel mossuk, a szürletet és a mosófolyadékot vízzel, 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 91 g terméket kapunk. A szűrőlepény és a vizes mosófolyadékok feldolgozásával további 13 g terméket különítünk el. Egy másik eljárásváltozat szerint a trietilamint a (II) általános képletű vegyület és a diklóracetilklorid oldatához adjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a trietilamint és a diklóracetilkloridot egyszerre adagoljuk külön-külön tartályból a (II) általános képletű vegyület Skellysolve B-vel készített oldatához. A termék fizikai állandói a következők: Rf = 0,75 (vékonyrétegkromatogram, 10% acetont tartalmazó benzol). NMR spektrum: jellemző sáv 6=4,34-nél, IR spektrum: jellemző sáv 1805 cm_1-nél. 3. példa (IV) általános képletű vegyület, ahol R t' és R2 ' metil-csoportot és a hullámos vonal endokonfigurációt jelent. 104 g, a 2. példában kapott (III) általános képletű vegyület 1 liter vízmentes metanollal 3
