165633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,3alfa-béta,3balfa,4alfa,4aalfa,5,5alfa-béta-oktahidro -2- oxo- ciklopropa [3,4] ciklopenta [1,2-b] furán- 4 -karboxaldehid előállítására
3 165633 4 figurációban (a papír síkja alatt) kapcsolódik a gyűrűhöz. Az egyes vegyületek képletei a természetes konfigurációjú prosztaglandin-vegyületekhez vezető szerkezetnek felelnek meg. E vegyületek tükörképi párjaiból tehát a megfelelő 5 enantiomorf prosztaglandin-vegyületek állíthatók elő. A „racém elegy" megjelölésen a természetes konfigurációjú prosztaglandin-vegyületekhez és azok enantiomerjeihez vezető optikailag aktív vegyületek elegyét értjük. la Az (I) képletű vegyület többféle izomer alakjában fordul elő. A —CHO csoport kapcsolódási módjára tekintettel exo- és endoizomereket különböztethetünk meg. A ciklopentén 15 kettős kötése és a -CHO csoport viszonylagos helyzete alapján az exo- és endo-izomerek két-két optikailag aktív (d és 1) izomert képeznek. A találmány szerinti eljárásban a tiszta izomereket és az izomerek .elegyét egyaránt felhasználhatjuk. 20 Racém vegyületek előállítása céljából rezolválatlan izomerekből indulunk ki, míg optikailag aktív vegyületek előállítása érdekében áz (I) képletű aldehid racém elegyét a későbbiekben ismertetésre kerülő módon rezolváljuk. Az exo- és endo- ^ izomerek előállítását az A. példában ismertetjük. Az a) lépésben az (I) képletű vegyületet etilénglikollal vagy egy HO-CH2 -C(rövidszénláncú alkil)2 ,-CH 2 -OH általános képletű glikollal, például 2,2-dimetil-l,3-propándiollal reagáltatjuk. A 30 reakciót a szakirodalomban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Eljárhatunk például úgy, hogy a reagenseket benzolban oldjuk, majd az elegyet a képződött víz azeotrop ledesztillálása közben forraljuk. A reakció meggyorsítása érdé- 35 kében az elegyhez sayjellegű katalizátort, például p-toluolszulfonsavat, triklórecetsavat, cinkkloridot vagy hasonló vegyületet adhatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a reagensek és a katalizátor elegyét vízmegkötőszer, például ortohangyasav-trimetil- 40 észter jelenlétében 40—100C°-on tartjuk. A reakciót az utóbbi esetben közömbös szerves oldószer, például benzol, kloroforrn, toluol vagy széntetraklorid jelenlétében végezzük. Az aldehid és a glikol aránya előnyösen 1:1 és 1:4 közötti 45 érték lehet. A b) lépésben a (II) általános képletű vegyületeket Rí 0 Rí 1 C=C=0 általános képletű keténekkel reagáltatjuk. Reagensként például HBrC=C=0, HClC=C=0,Br2C=C=0 vagy 50 C12 C=C=0 képletű vegyületeket, előnyösen C12 C=C=0 képletű vegyületet alkalmazunk. Az utóbbi vegyületet előnyösen magában a reakcióelegyben állítjuk elő 0,5-2,0-szeres fölöslegben vett diklóracetilkloridból, tercier amin (például tri- 55 etilamin, tributilamin, piridin vagy 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán) és oldószer (például n-hexán, ciklohexán vagy hexán-izomerelegyek, így Skellysolve B) jelenlétében, 0C° és 70 C° közötti hőmérsékleten [lásd pl. Corey és munkatársai: 60 Tetrahedron Letters No. 307-310 (1970.)]. A C12C=C=0 képletű ketént úgy is előállíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez triklóracetil-halogenidet és cinkport adunk. Ebben az esetben tercier amin használatára nincs szükség. 65 A c) lépésben egy (III) általános képletű mono- vagy dihalogénketont a sztöchiometrikus Zn:2Cl aránynál 2—5-ször nagyobb mennyiségű cinkporral redukáljunk. A reakciót oldószerben, például metanolban, etanolban, etilénglikolban és hasonló anyagokban, ecetsav, ammóniumklorid, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátrium-dihidrogénfoszfát jelenlétében hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vizes oldószerben, például metanol-dietiléter-víz elegyben, tetrahidrofurán-víz elegyben vagy dioxán-víz elegyben, körülbelül 0-50 C°-on, alumíniumamalgám jelenlétében végezzük. A d) lépésben egy (IV) általános "képletű triciklusos acetal-ketont — az ismert módon átalakítjuk a megfelelő laktonná, például úgy, hogy a kiindulási anyagot bázis, így alkálifémhidroxidok, -hidrogénkarbonátok vagy -ortofoszfátok jelenlétében hidrogénperoxiddal, perecetsawal, perbenzoesawal, m-klór-perbenzoesawal vagy hasonló oxidálószerrel reagáltatjuk. Az oxidációban az oxidálószert és a ketont előnyösen 1:1 mólarányban használjuk fel. Az e) lépésben egy (V) általános képletű lakton-acetált ismert savas hidrolízissel átalakítunk a (VI) képletű aldehiddé. Savként híg ásványi savakat, ecetsavat, hangyasavat vagy hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót oldószerben például acetonban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Az (I), (IV) vagy (VI) általános képletű oxo-vegyületek racém elegyeit a következőképpen rezolválhatjuk: a) az oxo-vegyületeket optikailag aktív efedrinnel reagáltatva oxazolidin-diasztereomerek elegyévé alakítjuk, b) legalább az egyik oxazolidin-diasztereomert elkülönítjük az elegyből, c) az oxazolidin-vegyület hidrolízisével felszabadítjuk az optikailag aktív oxo-vegyületet, és d) az optikailag aktív oxo-vegyületet elkülönítjük. Az (I) képletű biciklusos aldehid rezolválása során az aldehidet optikailag aktív efedrinnel, például d- vagy 1-efedrinnel vagy d- vagy 1-pszeudoefedrinnel reagáltatjuk. A reagenseket közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót oldószerben, például benzolban, izopropiléterben vagy diklórmetánban hajtjuk végre. A reakció viszonylag széles hőmérséklettartományban (például 10—80C°-on) könnyen végbemegy, a mellékreakciók kiküszöbölése érdekében azonban előnyösen 20-30 C°-on dolgozunk. Az (I) képletű vegyület átalakítása néhány perc alatt lezajlik. Az oldószert ezután előnyösen vákuumban lepároljuk. Termékként oxazolidin-diasztereomereket kapunk. Az elegyből ismert módon, például kristályosítással vagy kromatografálással elkülönítjük az egyik (vagy mindkét) diasztereomert. Az elkülönítést előnyösen kristályosítással végezzük. A kapott szilárd oxazolidint megfelelő oldószerből, például izopropiléterből többször átkristályosítjuk, és így az egyik diasztereomert lényegében teljesen tiszta állapotban kapjuk. Ezután az oxazolidin ismert módon végrehajtható hidrolízisével fel-2
