165632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro- 2H-ciklopenta [b] furán -2- ON származékok előállítására

9 165632 10 zisnek vetjük alá. Az epoxid-vegyületeket körülbelül 25 C°-on hangyasawal, előnyösen lényegében 100%-os hangyasawal reagáltatjuk. Reakcióközegként közömbös oldószereket, például diklórmetánt, benzolt vagy dietilétert alkal- s mázhatunk. Mindkét eljárásban gyakran képződik közbenső termékként olyan (XII) általános képletű vegyület, ahol M és E egyike hidrogénatomot, másika 10 formil-csoportot jelent. Ezt a vegyületet általában nem különítjük el, hanem lényegében 100%-os hangyasawal reagáltatva (XIII) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (Xni) általános képletű vegyület a formü- 15 csoportot az oldalláncban a- vagy 0-konfígurációban tartalmazó izomerek formájában képződik. Az izomerelegyet elválasztás nélkül, közvetlenül (Xo) és (X/3) általános képletű vegyületek 20 elegyévé alakítjuk úgy, hogy a (XIII) általános képletű izomerelegyet rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban valamely gyenge bázissal, például alkálifém-karbonáttal, -hidrogénkarbonáttal vagy -foszfáttal, előnyösen 25 nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonáttal reagáltatjuk. A lúgos hidrolízist 10-50 C°-on, előnyösen körűméiül 25 C°-on hajtjuk végre. Termékként (XQ) \S (Xß) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk, amelyekben a hidroxil-csoport a- vagy 30 ^-konfigurációban kapcsolódik az oldallánchoz. Az a- és 0-diolokat ismert módon különítjük el egymástól. Különösen előnyösen kromatográfiás módszereket alkalmazunk, adszorbensként például szilikagélt vagy alumíniumoxidot használunk. 35 A (B) reakcióvázlaton feltüntetett (VII), (XI), (XII), (XIII), (Xa) és (Xß) általános képletekben a terminális csoportok nem egyeznek meg egymással. A (VII) általános képletben Y csak 40 1-pentil- vagy l-pent-2-inil-csoportot jelenthet, míg a további képletekben W ezen kívül cisz-l-pent-2-enil-csoportot is képviselhet. Amint már az (A) reakcióvázlattal kapcsolatban közöltük, a W helyén cisz-l-pent-2-enil-csoportot tartalmazó ve- 45 gyületeket a —C=C— csoport ismert redukciójával állíthatjuk elo. A redukciót az epoxid-képzés után bármelyik lépésben végrehajthatjuk. A (X) általános képletű vegyületeket termé- 50 szetesen az (A) és (B) reakcióvázlaton felsorolt bármelyik közbenső termékből kiindulva is előállíthatjuk. A (X) általános képletű vegyületeket előnyösen a (Villa) vagy (VIII) általános képletű triciklusos lakton-glikolokból kiindulva állítjuk elő. 55 Az (I), (IV), vagy (VI) általános képletű oxo-vegyületek racém elegyeit új módszerrel rezolváljuk. A rezolválás menete a következő: a) az oxo-vegyületeket optikailag aktív efedrinnel reagáltatva oxazolidin-diasztereomerek ele- 60 gyévé alakítjuk, b) legalább az egyik oxazolidin-diasztereomert elkülönítjük az elegyből, c)az oxazolidin-vegyület hidrolízisével felszabadítjuk az optikailag, aktív oxo-vegyületet, és 65 d) az optikailag aktív oxo-vegyületet elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyületek rezolválása során az aldehid-vegyületet oprikailag aktív efedrinnel, például d- vagy 1-efedrinnel vagy d- vagy 1-pszeudoefedrinnel reagáltatjuk. A reagenseket közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót oldószerben, például benzolban, izopropiléterben vagy diklórmetánban hajtjuk végre. A reakció viszonylag széles hőmérséklettartományban (például 10—80C°-on) könnyen végbemegy, a mellékreakciők kiküszöbölése érdekében azonban előnyösen 20-30 C°-on dolgozunk. Az (I) általános képletű vegyületek átalakítása néhány perc alatt lezajlik. Az oldószert ezután előnyösen vákuumban lepároljuk. Termékként oxazolidindiasztereomereket kapunk. Az elegyből ismert módon, például kristályosítással vagy kromatografálással elkülönítjük az egyik (vagy mindkét) diasztereomert. Az elkülönítést előnyösen kristályosítással végezzük. A kapott szilárd oxazolidint megfelelő oldószerből, például izopropiléterből többször átkristályosítjuk, és így az egyik diasztereomert lényegében teljesen tiszta állapotban kapjuk. Ezután az oxazolidin ismert módon végrehajtott hidrolízisével felszabadítjuk az aldehidet. Azt tapasztaltuk, hogy a hidrolízist különösen előnyösen végezhetjük vízzel megnedvesített szilikagél-oszlopon, ahol az oszlop egyúttal elválasztja az efedrin-vegyületet az aldehidtől. Az eluátumfrakciókat ezután összegyűjtjük, és az optikailag aktív (I) általános képletű aldehidet a frakciók bepárlása útján elkülönítjük. Az átkristályosított diasztereomer anyalúgjai az ellenkező konfigurációjú optikai izomert tartalmazzák. A második diasztereomert előnyösen azonban nem ebből az anyalúgból különítjük el, hanem úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű aldehidet az ellenkező konfigurációjú efedrin-vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott szilárd anyagot — ami a másik diasztereomer — a fenti módon tovább kezeljük. A fenti eljárás általánosítható egyéb aldehidek és ketonok rezolválására, továbbá a (VI) és a (IV) általános képletű vegyületek rezolválására is felhasználható. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban ismertetett infravörös spektrumokat Perkin-Elmer 421 infravörös spektrofotométeren vettük fel. Amennyiben mást nem közlünk, a spektrumfelvételhez hígítatlan (tiszta) mintákat használtunk. Az NMR spektrumokat Varian A—60 spektrofotométeren vettük fel, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával. A cirkuláris dikroizmus görbéket Cary 60 kiíró spektropolariméteren vettük fel. A kromatografálás során az eluátumfrakciók gyűjtését akkor kezdjük, amikor az eluátumfront eléri az oszlop alját. 5