165632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro- 2H-ciklopenta [b] furán -2- ON származékok előállítására
5 165632 6 -CH2 -C(rövidszénláncú alkü)2-CH 2 - csoportot képezhet - hidrolízisnek vetjük alá. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban az (A) és (B) reakcióvázlatra hivatkozva ismertetjük. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. 5 Az (A) reakcióvázlaton a kiindulási anyag előállítását is feltüntettük. A képletekben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a-konfigurációban (azaz a papír síkja alatt) kapcsolódik a gyűrűhöz. A 10 hullámos vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a- vagy 0-konfigurációban kapcsolódik a ciklopentán-gyűrűhöz vagy az oldallánchoz, illetve az oldallánc exo- vagy endo-konfigurációban kapcsolódik a ciklopropán-gyurűhöz, vagy azt, hogy a is prosztánsav-váz 15-ös helyzetű szén atomja a- (S) vagy ß- (R) konfigurációjú. A képletek optikailag aktív származékokat ábrázolnak, amelyekből természetesen prosztaglandin-származékok állíthatók elő. Az egyes képletek tükörképi párjai ennek 20 megfelelően az illető közbenső termék enantiomorf párját jelentik. A „racém" megjelölésen a természetes prosztaglandin-származékhoz vezető optikai izomer és a megfelelő enantiomer elegyét értjük. 25 Az (I) általános képletű biciklusos aldehid különféle izomerek formájában létezhet. A -CHO csoport kapcsolódására tekintettel exo- és endoizomereket különböztethetünk meg. A ciklopentén-lánc kettős kötésének és a —CHO cso- 30 portnak segymáshoz viszonyított elhelyezkedését tekintve mind az exo-, mind az endo-izomer két optikailag aktív (azaz d vagy 1) módosulatot képezhet, az (I) általános képletű vegyületek ennek smegfelelően összesen négy izomert ké- 35 peznek. A szintézis során a tiszta izomerekből, illetve az izomerek elegyeiből indulhatunk ki. Racém termékek előállításához a rezolválatlan izomerelegyeket használjuk fel. Az optikailag aktív prosztaglandin-származékok előállítása során a ki- 40 indulási aldehidet, illetve a közbenső termékeket rezolváljuk. Az aldehid-vegyület exo- és endoizomerjeinek előállítását a későbbiekben ismertetjük. (A) reakció vázlat: 45 Az a) lépésben egy (I) általános képletű vegyületet ismert módon alakítunk (II) általános képletű vegyületté. Az (I) általános képletű vegyületet etilénglikollal vagy egy HO-CH2— C(rövidszénláncú alkil)2 —CH2 —OH általános képletű 50 glikolokkal reagáltathatjuk. A reakcióban glikolvegyületként például 2,2-dimetil-l,3-propándiolt használhatunk fel. Az a) lépés szerinti reakciót a szakirodalomban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. 55 Eljárhatunk például úgy, hogy a reagenseket benzolban oldjuk, majd az elegyet a képződött víz azeotrop ledesztilláása közben forraljuk. A reakció meggyorsítása érdekében az elegyhez sayjellegű katalizátort, például p-toluolszulfonsavat, 60 triklórecetsavat, cinkkloridot vagy hasonlókat adhatunk. Egy másik módszer szerint a reagensek és a katalizátor elegyét vízmegkötőszer, például ortohangyasav-trimetilészter jelenlétében 40-100 <? -on tartjuk. A reakciót az utóbbi 65 esetben közömbös oldószer, például benzol, toluol, kloroform vagy széntetraklorid jelenlétében végezzük. Az aldehid-vegyület és a glikol aránya előnyösen 1 :1 és 1 : 4 közötti érték lehet. A (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakítjuk (IV) általános képletű vegyületekké. A b) lépésben a (II) általános képletű vegyületeket R10RnC=C=O általános képletű keténekkel, például HBrC=C=0, HC1C=C=0, Br2 C=C=0 vagy C1 2 C=C=0 képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Előnyösen a Cl2 C=C=0 képletű ketént alkalmazzuk. Az utóbbi vegyületet előnyösen magában a reakcióelegyben állítjuk elő 0,5—2,0-szeres feleslegben vett diklóracetilkloridból, tercier amin (például trietilamin, tributilamin, piridin vagy l,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán) és oldószer (például n-hexán, ciklohexán vagy hexánizomerelegyek, így Skellysolve B) jelenlétében, 0C° és 70 C° közötti hőmérsékleten (lásd például Corey és mtsai: * Tetrahedron Letters No. 4, 307-310 (1970). A C12C=C=0 képletű ketént úgy is előállíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez triklóracetil-halogenidet és cinkport adunk. Ebben az esetben tercier amin használatára nincs szükség. A c) lépésben egy (III) általános képletű vegyületet a sztöchiometrikus Zn:2Cl aránynál 2—5-ször nagyobb mennyiségű cinkporral reagáltatunk. A redukciót oldószerben, például metanolban, etanolban etilénglikolban és hasonló anyagokban, ecetsav, ammóniurnklorid, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátrium-dihidrogénfoszfát jelenlétében hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vizes oldószerben, például metanol-dietiléter-víz elegyben, tetrahidrofurán-víz elegyben vagy dioxán-víz elegyben, körülbelül 0-50 C°-on, alumíniumamalgám jelenlétében hajtjuk végre. Ad) lépésben egy (IV) általános képletű vegyületet ismert módon átalakítunk a megfelelő laktonná, például úgy, hogy a kiindulási anyagot bázis, így alkálifémhidroxidok, -hidrogénkarbonátok vagy -ortofoszfátok jelenlétében hidrogénperoxiddal, perecetsawal, perbenzoesawal, m-klór-perbenzoesawal vagy hasonló oxidálószerrel reagáltatjuk. Az oxidálószert és a (IV) általános képletű vegyületet előnyösen 1 :1 mólarányban használjuk fel. Az e) lépésben egy (V) általános képletű vegyületet ismert savas hidrolízissel alakítunk át egy (VI) általános képletű vegyületté. Savként híg ásványi savakat, ecetsavat, hangyasavat vagy hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót oldószerben, például acetonban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Az f) lépésben egy (VI) általános képletű vegyületet ilidek felhasználásával, Wittig-reakcióval alakítunk át (VII) általános képletű vegyületté. A Wittig-reagens (például hexil-trifenil-foszfóniumbromid vagy (hex-3-inil)-trifenü-foszfóniumbromid) előállításához 1-hexil-halogenideket vagy l-hex-3-inil-halogenideket, előnyösen a megfelelő bromidokat használjuk fel. A g) lépésben a (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon (például a 69/4809 számú Dél-Afrikai Köztársaság-beli szabadalmi le-3
