165626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metil-CEF -3-ÉM-4-karbonsavak és fenilacilésztereik előállítására

3 165626 4 4'-karbonil-, tienil-2'-oxiacetil-, D-a-(N-benziloxikarbonil-amino)-fenilacetil vagy D-a-amino-fenilacetilcsoportot és R fenilacetilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban kiindulási 5 anyagként használt penicillinszulfoxidészter ismert módszerekkel előállítható penicillinszármazék. Például nátriumperjodátot penicillinészterrel reagáltatnak (3 275 626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és 696 026 számú 10 belga szabadalmi leírás), vagy penicillinszulfoxidot és alkoholt savmegkötő szer jelenlétében foszgénnel reagáltatnak (45-31306 számú japán közzétételi irat). 15 A kiindulási penicillinszulfoxidészterben az acilcsoport elvben bármely acilcsoport lehet, de kívánatos, hogy az a gyűrűtágító reakció körülményei között állandó maradjon. Ilyen előnyös csoport például a fermentációs eljárással kapott 20 penicillinek acilcsoportja, például a fenilacetilvagy fenoxiacetil-csoport. Vagy az acilcsoport az előállítani kívánt cefalosporin-származékok acilcsoportja közül is választható, ilyen például a tienilacetil- vagy a-aminofenilacetil-csoport. Ha az 25 ilyen acilcsoportban reakcióképes csoport, például amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoport van, ezeket természetesen alkalmas védőcsoporttal, például tritil-, benziloxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-csoporttal kell védeni. 30 Mivel a következő lépésben a penicillin észtercsoportját eltávolítjuk, annak könnyen eltávolíthatónak kell lennie anélkül, hogy ez a reakció a cefalosporin-molekula többi részét, 35 különösen egy cefémgyűrűt tartalmazó vegyületben a 7-helyzetű laktam- vagy amidkötést befolyásolná. Előnyös csoportok a redukcióval vagy hidrolízissel könnyen eltávolítható észtercsoportok. 40 A hidrolízissel könnyen eltávolítható védőcsoportok közül például megemlítjük a p-metoxibenzil-, di-p-metoxifenilmetil-, tritil-, difenilmetil-, benzoiloximetil-, fenacil-, p-brómfenacil-, benz- 45 hidril-, terc-butil- és trimetilszililcsoportokat. Redukcióval könnyen eltávolítható védőcsoportok például a benzil-, o-nitrobenzil-, 4-piridilmetil-, 2,2,2-triklóretil-, fenacil- és p-brómfenacil-csoportok. 50 A találmány szerinti eljárásban 1 mól penicillinszulfoxidészterre számítva 0,03—0,1 mól fenacilbromidot használunk. A találmány szerinti eljárást úgy hajthatjuk 55 végre, hogy a penicillinszulfoxidésztert fenacilbromid jelenlétében iners szerves oldószerben melegítjük. Az oldószernek a penicillinszulfoxidészterrel és a keletkezett cefalosporinészterrel szemben ha- 60 tástalannak kell lennie. Alkalmas oldószerek például a dimetilszulfoxid, dimetilformamid, formamid, dimetilanilin, n-butanol, etilénglikol, dietilénglikol-dimetiléter, metilizobutilketon, metilamilketon, butilacetát és xilol. 65 A reakcióban használt oldószer lehetőleg minél magasabb forráspontú iners szerves oldószer legyen. A reakciót 100-200 C°-on, előnyösen 130-170 C°-on hajtjuk végre. A reakció időtartama a körülményektől, például a reakciókeverék hőmérsékletétől, a szerves oldószer természetétől, a használt penicillinszulfoxidészter természetétől vagy koncentrációjától függően változhat, de általában néhány perctől egy óráig, előnyösen 5-30 percig tart. A reakció lezajlását a reakciókeverék ismert módszerrel való vizsgálatával ellenőrizhetjük. A cefalosporinészter elkülönítését a reakciókeverékből a korábbi eljárások bonyolult finomító műveletei elkerülésével egyszerű kristályosítással végezhetjük, és így lényegileg tiszta kristályos terméket kapunk. Nagyon tiszta cefalosporinésztert könnyen különíthetünk el azáltal, hogy a reakciókeveréket jégre öntjük, a kivált anyagot szűrőn elválasztjuk, vagy a terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, majd a szerves oldószeres réteget bepároljuk. Kívánt esetben a terméket alkalmas oldószerből át is lehet kristályosítani. Ezenkívül a találmány egyik foganatosítási módja szerint a cefalosporinészter karbonilcsoportját védő csoport eltávolításával cefalosporánsav-származékot kaphatunk. A védőcsoportot a peptidszintézisben rendszeresen használt ismert eljárásokkal távolíthatjuk el. Például a 2,2,2-triklóretil-, fenacil- és p-brómfenacilcsoportot cinkkel és ecetsavval, a benzhidril- és p-nitrobenzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a di-p-metoxifenilmetil-, tritil-, tercdifenilmetil- és terc-butil-csoportot savas hidrolízissel távolíthatjuk el. A cefalosporin ismert módon különíthető el a reakciókeverékből. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki. 1. példa 7-Fenilacetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-fenacilészter 50 ml vízmentes dimetilszulfoxidhoz 5 g benzilpenicillinszulfoxid-fenacilésztert és 0,1 g fenacilbromidot adunk, a reakciókeveréket 20 percig 140°-on melegítjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A kicsapódott terméket 300 ml etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot kloroform és etilacetát keverékéből átkristályosítva 7-fenilacetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-fenacilésztert kapunk. Olvadáspontja: 194-195°. Kitermelés: 57,0%. 2