165619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15alfa,16alfa-metilén-4-pregnén-származékok előállítására
5 165619 6 185ml abszolút éterben és 185 ml abszolút etilénglikol-dimetil-éterben 16,8 ml metilénjodiddal és 20,8 g cink-rézzel 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután metiién-kloriddal hígítjuk, telített ammónium- 5 klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen -kromatografáljuk és így 6,8 g természetes konfigurációjú 17,20|-dihidroxi-3,3-(2',2'-dimetil-l ',3'-propilén-dioxi)-18-metil- 10 15ö.l5a- metilén-19-nor-5-, illetve -5(10)-pregnént kapunk. 3,0 g természetes konfigurációjú 17,20£-dihidroxi-3,3-(2, ,2'-dimetil-r,3'-propiléh-dioxi)-18-metil-15a,16a-metilén- 19-nor-5-, illetve -5(10)- 15 pregnén, 90 ml dimetil-szulfoxid és 8,25 ml trietüamin elegyéhez keverés közben, 15C°-on, 15 perc alatt, 6,0 g piridin-S03 -komplex és 22,5 ml dimetilszulfoxid oldatát adjuk, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióele- 20 gyet ezután keverés közben gyengén ecetsavas, jeges vízre öntjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban felvesszük. Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografálva 2,8 g természetes konfigurációjú 17-hidroxi- 25 3,3-(2',2'-dimetil-r,3'-propilén-dioxi) -18-metil-15a,16a-metilén-19-nor-5-, illetve -5(10)pregnén-20-ont kapunk. 2,4 g természetes konfigurációjú 17-hidroxi-3,3-(2',2'-dimetil-1 \3'-propilén-dioxi)-l8-metil-l5a,l6a- 30 metilén-19-nor-5-, illetve -5(10)-pregnén-20-on és 120 ml metanol elegyéhez 2,4 ml vízben oldott 2,4 g oxálsavat adunk és a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy jeges vizes kicsapása után a kapott 35 csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban felvesszük. Szárítás és bepárlás után etilacetátból átkristályosítjuk és így 1,43 g természetes konfigurációjú 17-hdiroxi-18-metil-15a,16ametilén-19-nor-4-pregnén-3,20-diont kapunk, olvadás- 40 pont 207-209 C. UV: e24 o = 17400. B) 17-Hidroxi-15a,16a-metilén-19-nor-4- 45 -pregnén-3,20-dion 5,0 g 19-nor-4,16-pregnadén-3,20-diont 250 ml benzolban 4,0 g 2,2-dimetil-l,3-propándiollal és 300 mg p-toluolszulfonsawal 2 óra hosszat a 50 víz leválasztásával, visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegy feldolgozása az A) pont szerint történik. Szilikagélen való kromatografálás után 4,9 g 3,3-(2',2'-dimetil-r,3'-propilén-dioxi)-19-nor-5,16-, illetve -5(10),16-pregnadién-20-ont 55 kapunk. UV: e2 39 =9200. 5,0 g 3,3-(2',2'-dimetil-l',3'-propilén-dioxi)-19-nor-5,16-, illetve -5(10),16-pregnadién-20-ont kálium-terobutilát-oldattal, oxigénnel és trimetü- 60 foszfittal —5 C° hőmérsékleten, az A) példában megadott módon reagáltatunk és feldolgozunk. Szilikagélen való kromatografálás után diizopropiléter- és metilén-klorid-elegyből átkristályosítva 1,5 g 17-hidroxi-3,3-(2',2'-dimetil-l ',3'-propilén-di- 65 oxi)-19-nor-5,15-, illetve -5(10),15-pregnadién-20-ont kapunk. Olvadáspont: 241-249 C°. 44.5 g 17-hidroxi-3,3-(2',2'-dimetil-l, ,3'-propiléndioxi)-19-nor-5,15-, illetve -5(10),15-pregnadién-20-ont 440 ml abszolút tetrahidrofuránban 45 g lítium-tri-terc-butoxi-alanáttal az A) példában megadott módon reagáltatunk és feldolgozunk. Szilikagélen kromatografálva 37,6 g 17,20Íf-dihidroxi-3, 3<2',2'-dimetil-l ',3'-propilén-dioxi)-19-nor-5,15-, illetve -5(10),15-pregnadiént kapunk. 35.6 g 17,20?-dihidroxi-3,3-(2',2'-dimetü-l ',3'propilén-dioxi)-19-nor-5,15-, illetve -5(10),15-pregnadiént 475 ml abszolút éterben és 475 ml abszolút etilénglikol-dimetil-éterben 57,3 ml metilén-jodiddal és 71,2 g cink-rézzel 6,5 óra hosszat, keverés és visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet az A) példában leírt módon dolgozzuk fel. Szilikagélen történő kromatografálás után 17,7 g 17,20|"-dilíidroxi-3,3-(2' 2'-dimetil-l ',3 '-propilén-dioxi)-15fe,16a-metilén-19-nor-5-, illetve -5(10)-pregnént kapunk. 4,2 g 17,20Hihidroxi-3) 3-(2 , ,2'-dimetil-l',3'-propilén-dioxi)- 15a,16a-metilén-19-nor-5-, illetve -5(10)-pregnént 126 ml dimetil-szulfoxidban és 11,55 ml trietil-aminban, keverés közben 15C° hőmérsékleten, 8,4 g piridin-kéntrioxid-komplex 31,5 ml dimetil-szulfoxidos oldatának 20 perc alatt történő beadagolásával reagáltatunk és ezt követően 1 óra hosszat szobahőmérsékleten utánkeverünk. A reakcióelegyet az A) példában leírt módon feldolgozzuk. Szilikagélen történő kromatografálás után 3,1 g 17-hidroxi-3,3-(2',2'-dimetil-1 ',3 '-propilén-dioxi)-15a, 16a-metilén-19-nor-5-, illetve -5(10)-pregnén-20-ont kapunk. 3,0 g 17-hidroxi-3,3-(2',2, -dimetil-l '^'-propiléndioxi-)! 5a,16a-metilén-19-nor-5-, illetve -5(10)-pregnén-20-ont 150 ml metanolban, 30 ml vízben oldott 3,0 g oxálsawal, az A) példában leírt módon reagáltatunk és feldolgozunk. Etilacetátból átkristályosítva 1,7 g 17-hidroxi-15a,16a-metilén-19-nor-4-pregnén-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 199-202,5 C°. UV: e24o =17000. A következő példák a találmányt szemléltetik anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznánk. 1. példa 500 mg természetes konfigurációjú 17-hidroxi-18-metil-l 5a,16a-metilén-19-nor-4-pregnén-3,20-diont 10 ml ecetsavanhidridben 250 mg p-toluolszulfonsawal, 18 óra hosszat, nitrogénáramban, szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután keverés közben piridint tartalmazó jeges vízre öntjük, a kkivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridba felvesszük. Szárítás és bepárlás után a maradékot az enolacetát lehasítására 15 ml etanolban felvesszük. 1,5 ml 8 térfogatszázalékos kénsavat adunk hozzá és az elegyet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. Jeges vízzel történt kicsapás után a maradékot leszűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridba felvesszük. Szárítás és az oldat bepárlása után a 3
