165619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15alfa,16alfa-metilén-4-pregnén-származékok előállítására
3 165619 4 H táblázat Vegyület Dózis McPhail(mg) érték 5 17-Hexanoüoxi-15a -16a-metilén-19-nor-4-pregnén-3,20-dion 6 17-Hexanoiloxi-19-nor-4--pregnén-3,20-dion 7 17-Hexanoiloxi-18-metil-15a,l 6a-metilén-l 9-nor-4-pregnén-3,20-dion 8 17-Hexanoiloxi-18-metil-4-pregnén- 3,20-dion 3 3,8(7. nap) 2,0(13. nap) 3 3,3 (7. nap) 1,3 (13. nap) 1 3,5 (8. nap) 1 3,2 (8. nap) 10 IS 20 A találmány szerinti vegyületek kiváló gesztagén és fogamzásgátló hatása alkalmassá teszi ezek felhasználását gyógyszerekben, illetve gyógyszerként, vagy fogamzásgátló szerekben, illetve 25 fogamzásgátló szerként. Ezen oknál fogva tehát a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerek, illetve fogamzásgátló szerek, melyek a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák. Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket 30 például fogamzásgátló készítményekben alkalmazzuk, úgy ezek vagy valamely ösztrogénhatású hormonkomponenssel, például • etinil-ösztradiollal kombinálva, vagy mint egyetlen hatóanyag 0,01-2 mg dózisban kerülhetnek felhasználásra. 35 Az új vegyületeket a galenikus gyógyászatban a szokásos hozzátételekéi, hordozóanyagokkal és ízjavító anyagokkal, a szokásos módon, az általában ismert alkalmazási formákra dolgozzuk fel. Orális alkalmazásnál különösen tabletták, 40 drazsék, kapszulák, pilulák, szuszpenziók vagy oldatok, és a parenterális alkalmazásnál különösen olajos oldatok, például szezám- vagy ricinusolajos oldatok jönnek tekintetbe, melyek adott esetben még hígítószert, például benzil-benzoátot vagy 45 benzil-alkoholt tartalmazhatnak. Az így formázott fogamzásgátló szerekben a hatóanyag koncentrációja az alkalmazás formájától függ. Egy tabletta előnyösen 0,01-5 mg, parenterális alkalmazásnál az oldat 0,1-10 mg/ml hatóanyagot 50 tartalmaz. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 15a,16a-metilén-4-pregnének előállítására, oly módon, hogy valamely II általános képletű 17-hidroxi-15a,16a-metilén-4-pregnént, mely kép-55 létben R1 jelentése, a megadott, észterezünk. A 17-helyzetű hidroxilcsoport észterezése a 60 szakember számára ismert módon történik. Megemlítjük például az észterezést valamely savval, vagy valamely reakcióképes savszármazékkal, mint savanhidriddel vagy savhalogeniddel, vagy ezek keverékével, valamely erősen savas észterező- 65 katalizátor jelenlétében, mint p-toluolszulfonsav, perklórsav, trifluor-ecetsav, vagy valamely bázikus észterezőkatalizátor, mint piridin, kollidin, kinolin és hasonlók, jelenlétében, előnyösen szobahőmérséklet fölötti hőmérsékleten. A II általános képletű kiindulási vegyületeket, amint azt az A és B példák is bizonyítják, a következő módon állíthatjuk elő: A) 17-hidroxi-18-metil-15a, 16a-metilén-19-nor-4-pregnén-3,20-dion 46,2 g természetes konfigurációjú 18-metil-19-nor-4,16-pregnadion-3,20-diont 2,51 benzolban 37,1 g 2,2-dimetil-l,3-propándiollal és 2,7 g p-toluolszulfonsawal 6 óra hosszat víz leválasztásával, visszafolyatás közben melegítünk. Lehűtés után a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatográfiaivá és diizopropil-éterből átkristályosítva 28,6 g természetes konfigurációjú 3,3-(2',2'-dimetil-r,3'propilén-dioxi)-18-metil-19-nor-5,16-, illetve —5(10),16-pregnadién-20-ont kapunk. Olvadáspont: 145-155 C°. UV:e243 = 8530. 38,2 g természetes konfigurációjú 3,3-(2',2'di me t il -1', 3'-propilén-dioxi)-l 8-metil-19-nor-5,16-, illetve -5(10),16-pregnadién-20-ont 229 ml tetrahidrofuránban oldunk, melyhez oxig'énbevezetés közben, 30 perc alatt 343 ml dimetil-formamidban, 57 ml abszolút terc-butanolban és 22,9 ml trimetil-foszfitban oldott 29,2 g káliumterc-butilát -20C°-ra hűtött oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután egy óra hosszat -20C°-on, oxigén-átvezetéssel tovább keverjük. Az elegyet ezután gyengén ecetsavas jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd metüén-kloridban oldjuk és az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk. A bepárlással kapott maradékot szilikagélen kromatografálva és diizopropil-éter- és metilén-klorid-elegyből átkristályosítva 15,5g természetes konfigurációjú 17-hidroxi-3,3-(2',2'-dimetíl-l',3'-propüén-dioxi)-18-metil-19-nor-5,15-, illetve -5(10),15-pregnadién-20-ont kapunk. Olvadáspont: 202-214 C°. 14,0 g természetes konfigurációjú 17-hidroxi-3,3-(2',2'-dimetil-l, ,3'-propilén-dioxi)-18-metil-19-nor-5,15-, illetve -5(10),15-pregnadién-20-ont 140 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, 14,0 g lítium-tri-terc-butdxi-alanátot adunk hozzá, reagáltatunk és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot keverés közben jeges vízre öntjük, hígított kénsawal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szárítás és bepárlás után visszamaradó nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk és ily módon 13,0 g természetes konfigurációjú 17,20|-dihidroxi-3,3-(2',2, -dimetil-l',3 , -propüén-dioxi>18-metil-19-nor-5,15-, illetve -5(10),15-pregnadiént kapunk. 10,4 g természetes konfigurációjú 17,20j--dihidroxi-3,3-(2',2'-dimetfl-l, ,3 , -propüén-dioxi<-18-metü-19-nor-5,15-, illetve -5(10),15-pregnadiént 2
