165616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N- [2,3-dihidro-1H,7H-(fenilkarbamoil)- hidroxilaminok előállítására

3 165616 4 Emberek kezdő adagja körülbelül 200 mg, napi 2-3 alkalommal beadva. Ezt a szintet 4—6 napig tartjuk, majd napi 2—3 alkalommal 400 mg-ra növeljük. 5 Az I általános képletű új vegyületek mikroba ellenes szerként is használhatók, és különböző állatokon, például egereken, patkányokon, kutyákon, tengerimalacokon stb. Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus io aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Candida albicans vagy Trichophyton mentagrophytes okozta fertőzések leküzdésére alkalmasak. IS Például fertőzött állatok, így egerek esetében az I általános képletű vegyületek, illetve keverékük 5—25 mg/kg testsúly napi adagja 2—4 részadagban perorálisan beadva hatásosnak bizonyult. Egy adag 10-250 mg hatóanyagot tar- 20 talmazhat a szokásos hordozó-, töltő-, kötő-, tartósító-, ízesítőanyagokkal stb. ismert módon tablettákká, kapszulákká vagy elixirekké feldolgozva. A hatóanyag külsőleg is használható, például tengerimalacok bőrgombásodása ellen 25 0,01-3 súly%-os oldatokban, kenőcsökben vagy krémekben. A vegyületek felületi fertőtlenítő szerként is használhatók. 0,01—1 súly% hatóanyagot iners 30 oldószerben vagy folyadékban, például vízben diszpergálva spray vagy porozószer alakjában alkalmazhatjuk. Feldolgozhatók például szappanban vagy más tisztítószerben, például folyékony vagy szilárd detergensben, detergens- 35 készítményben, például általános tisztítószerré vagy tejfeldolgozó üzemek és berendezések vagy élelmiszerkezelő vagy gyártó üzemek tisztítására. A következő példák szemléltetik a találmány 40 szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. Példa 45 N-[2,3-Dihidro-ll-(trifluormetü)-lH,7H-kino-[8,l-c,d] [l,5]-benzoxazepin-3-ilidén]-0--(fenilkarbamoil)-hidroxilamin 50 A) 1,2-Dihidro-l l-(trifluormetil)-3H,7H-kino[8,l-c,d]Jl,5]-benz0xazepin-3-on a) 5,1 l-Dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz-[b,e] 11,4]-oxazepin-5-propionsav 50,0 g 5,11 -dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e]- 60 [l,4]oxazepinhez 60 ml desztillált akrilnitrilben 5 perc alatt hozzáadunk 0,80 ml benzil-trimetilammómum-hidroxidot. Ezután a keveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk, majd a terméket benzollal extrahálva 5,ll-dihidro-7-(tri- 65 fluormetil)-dibenz[b,e] [l,4]oxazepin-5-propionitrilt kapunk. Olvadáspontja 161—163°. 15 g 7-(trifluormetil)-5,11 -dihidro-dibenz[b,eJ [l,4]oxazepin-5-propionitrilt feloldunk 240 ml vízmentes dioxánban, és hozzáadunk 140 ml 30%-os metanolos sósavat. Az oldatot 36 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 6 ml vizet, fél óra hosszat keverjük, majd vákuumban 120ml-re bepároljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a leszűrt oldatot vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot 200 ml dietiléterben feloldjuk, aktívszénnel és kovasavgéllel kezeljük, a dietiléteres oldatot besűrítjük, és a maradékot vákuumban desztillálva 5,1 l-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e] [ 1,4]oxazepin-5-propionsav-metilésztert kapunk. Forráspontja 0,08 forr nyomáson 166-168°. Olvadáspontja 70,0-71,5°. 3,15 g 7-(trifluormetil)-5,l l-dihidro-dibenz[b,e][ 1,41-oxazepin-5 -propionsav-metilésztert feloldunk 315 ml metanolban, és hozzáadjuk 0,5 g káliumhidroxidnak 25 ml vízzel készült oldatát. A keveréket 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 250 ml vízben, és az oldatot 2%-os sósavval megsavanyítva 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e] [ 1,4]oxazepin-5-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 94-96°. Hexánból átkristályosítva 2,8 g terméket kapunk. Olvadáspontja 105-107°. b) 1,2-Dihidro-l l-(trifluormetil)-3H,7H-kino-[ 8,1 -c,d] [ 1,5 ]benzoxazepin-3-on 6,86 g 5,1 l-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsavnak 50 ml benzollal készült oldatát lehűtjük 5—10°-ra. Keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,6 g foszforpentakloridnak 25 ml benzollal készült oldatát. A keveréket 25°-on 40 percig, majd 40-50°-on további 20 percig keverjük. A reakciókeveréket ezután 10 percig 55°-on melegítjük, majd lehűtjük 10°-ra és keverés közben hozzácsepegtetjük 12 g ónkloridnak 20 ml benzollal készült oldatát. Húsz percig 10°-on, majd további 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután hozzáadunk 100 ml-étert, majd 10 ml tömény sósavat, végül 100 ml vizet. Tíz percig élénken keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra bepárolva 6,9 g maradékot kapunk, amelyet 2-propanolból átkristályosítva 4,3 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 140-142°. B) 1,2-Dihidro-l l-(trifluormetil)-3H,7H-kino-[8,l-c,d] [l,5]benzoxazepin-3-on-oxim 28,0 g A) pont b) lépésében kapott keton és 13,6 g hidroxilamin-hidroklorid 600 ml meleg 70%os etanollal készült oldatát 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtve halványsárga kristályos anyagot 2