165605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-benzoil-fenil- butánsav és buténsav származékok előállítására
23 165605 24 mossuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szá- x rítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot magnéziumszilikáton kromatografáljuk, az eluáláshoz metilénkloridot alkalmazunk. így 6,5 mg 4-(m-ben- 5 zoil-fenil)-2-metil-2-buténsav-metilészter kapunk olajos termék formájában. Analízis: C19 H I8 0 3 képletre, (M = 294,33) számított talált C = 77,53%, C = 77,6%, H = 6,16%, H = 6,2%. C lépés: 4-(m-Benzoil-fenil>2-metil-2--buténsav. 10 15 615 mg 4-(m-benzoil-fenil)-2-metil-2-buténsavmetilészter, 6,2 ml etanol, 0,6 ml víz és 0,4 ml tömény káliumhidroxid elegyét egy óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az 20 oldatot vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, 2 n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. Az oldatot metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, 25 nátriumszulfáttal szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, vákuumban beszárítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz éter-metilénklorid 90:10 arányú elegyét' alkalmazzuk. így olajos termék formájában 30 287 mg 4-(m-benzoÜ-fenil)-2-metil-2-buténsavat kapunk. Analízis: C18 H 16 0 3 képletre, (M = 280,31) C lépés: 4-[3'-(p-Klór-benzoil)-fenil]-butánsav-2,34zopropilidén-dioxi-propilészter. 8 g fentiekben előállított diazoketont 50 ml 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l ,3-dioxolánban oldunk, cseppenként 7 ml trietilaminos ezüst-benzoát oldatot (lg/12,6 ml) adunk keverés közben hozzá. Amikor 460 ml nitrogén-gáz felszabadul, az oldatot vízbe öntjük, szűrjük. A vizes fázist izopropil-észterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot magnéziumszilikáton kromatografáljuk, az eluáláshoz éter-petroléter 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. A szerves oldószert ledesztillálya 5 g 4-[3'-(p-klór-benzoü)-fenii]-butánsav-2,3-izopropilidén-dioxi-propilésztert kapunk. A vizsgálat céljaihoz a maradékot 40 ml izopropiléterben oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, beszárítjuk. Sárga olaj formájában 3,78 g tisztított terméket kapunk, amely kloroformban és metilénkloridban oldható, vízben oldhatatlan. Analízis: C23 H2sC10 s képletre, (M = 416,90) számított ' C = 66,26%, H = 6,05%, Q = 8,50%, talált c = 66,1%, H = 5,9%, Q = 9,1%. A kiindulási anyagként felhasznált 3-[3'-(p-klórbenzoil)-fenil]-propionsavat az alábbi módon állítjuk elő: A lépés: 3-(p-Klór-benzoil)-benzil-malonsavszámított C = 77,12%, H = 5,75%, 35 -etilészter. talált C = 77,2%, H = 5,7%. 13. példa 4-[3'-(p-Klór-benzoil)-fenil]-butánsav-2,3--izopropiliden-dioxi-propüeszter. A lépés: 3-[3'-(p-klór-benzoü)-fenü]-propionsavklorid. 40 45 6,96 g 3-[3'-(p-klór-benzoir)-fenilj:propionsav, 70 ml tionilklorid elegyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml benzollal 50 felvesszük, majd szárazra pároljuk. Ily módon 8,7 g savkloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. B lépés: 3-(4"-EHazo-3"-oxo-butil)-4'-klór-benzofenon. 55 8,7 g, előző példában kapott savkloridot 50 ml metilénkloridban oldunk. Az oldatot 10 C°-ra hűtjük, 190 ml diazometán metilénkloridos oldatát 60 (13,25 g/liter) adjuk hozzá, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk. Ily módon 8 g 3-(4"-diazo-3"-oxo-butil)-4'-klór-benzofenont kapunk, amit az alábbiakban használunk fel. 65 8,4 g nátriumhidridet 260 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, a hőmérsékletet 10 és 15 C° közé állítjuk be, majd 28 g etilmalonátnak 28 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmenni, majd miután 2,9 liter hidrogén felszabadult, az oldatot 52,5 g 3-brómmetil-4'-klórbenzofenonnak 400 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához adjuk (ennek előállítása a 8 440M számú franciaországi gyógyszerszabadalmi leírásban van leírva). Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, vákuumban beszárítjuk. A maradékot 500 ml víz és 75 ml izopropiléter elegyével felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk. A vizes fázist izopropiléterrel ismét extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot 63 ml izopropiléterben keverés közben oldjuk, jéggel hűtjük. A kristályosítást megindítjuk, és a rendszert egy éjjelen át jégszekrényben hagyjuk; ekkor szűrjük, a csapadékot izopropiléterrel mossuk, az anyalúgot bepároljuk. Ily módon 48,7 g 3-(p-klór-benzoil)benzil-malonsav-etilésztert kapunk, amit a következő lépésben használunk fel. Vizsgálat céljára 795 mg nyersterméket szilikagélen kromatografálunk, benzol-etilacetát 96:4 arányú elegyével eluáljuk. Az oldószer bepárlása után 450 mg nyers terméket kapunk. 12
