165583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(3-szubsztituált amino-2-hidroxipropoxi)-2-alkil-4-piranon-származékok előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 165583 Bejelentés napja: 1973. V. 04. (ME-1624) Kanada-i elsőbbsége: 1972. V. 05. (141 470) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1975. XII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 49/18, ~ä-TM!ll,| ;|l,r Bejelentés napja: 1973. V. 04. (ME-1624) Kanada-i elsőbbsége: 1972. V. 05. (141 470) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1975. XII. 31. C 07 c 91/10 Ol TAI H ISZAG< .ALMA TVATA NYI L Bejelentés napja: 1973. V. 04. (ME-1624) Kanada-i elsőbbsége: 1972. V. 05. (141 470) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1975. XII. 31. Feltalálók: Wasson Burton Kendall vegyész, Valois, Rooney Clarence Stanley vegyész, Beaconsfield, Quebec, Kanada Tulajdonos: Merck Sharp et Dohme (I. A.) Corp., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 5-(3-szubsztituált amino-2-hidroxipropoxi)-pirazol-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás 5-{3-szubsztituált amino-2-bidroxipropoxi)-l ,3-diszubsztituált pirazol származékok előállítására. A vegyületek 0-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti I általános képletű új 5 pirazol származékban R jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alku, Rí jelentése fenil-csoport, 10 R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 3-6 szénatomos alku-csoport. Az I általános képletű vegyület savaddiciós sói közül megemlítjük a szervetlen savakkal, például 15 sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsawal, kénsavval képzett sókat, továbbá a szerves savakkal képzett sókat, például az oxalátokat, ecetsavas sókat, laktatókat, maleátokat, maiatokat, hangyasavas sókat, szukcinátokat, bórkösavas sókat, 20 szalicilsavas, citromsavas, fenilecetsavas, benzoesavas, para-toluolszulfonsavas sókat, továbbá azokat a sókat, amelyek viszonylag rosszul oldódó terméket adnak, ami a hatóanyag lassú kioldódását biztosítja. így például 25 1,1 '-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftalinsav)-val képzett sót. Az I általános képletű, a propilén-oldalláncban aszimmetrikus szénatomot tartalmazó vegyületeket és ezek intermedierjeit racém elegy formájában 30 kapjuk. Az optikai izomereket ismert eljárásokkal különítjük el. így például optikailag aktív savval, mint bórkősawal, mandulasavval, kolsawal, 0,0-di-p-toluoil-bórkősawal, 0,0-di-benzoil-bórkősawal végezzük el a rezolválást. , Az új vegyület j3-adrenerg blokkoló hatását patkányokon intravénásán beadott hatóanyaggal ellenőrizzük, amjd standard dózisú, /3-adrenerg izgatóként ismert izopróterenollal (3,4-dihidroxifenil-^-propilamino-etanol-szulfát) értékeljük. A 0-adrenerg blokkolószerek alkalmazása jól ismeretes a gyógyászatban. A gyógyászatban 0-adrenerg-blokkoló anyagként ismerik a propranololt [l-(izopropüamino)-3-(l-naftiloxi)-2-propanol]. E vegyületet a 640 312 számú belga szabadalmi leírás és Howe és Shanks tanulmánya ismerteti. [Nature 210, 1336 (1966)]. -A találmány szerinti új vegyületeket különösen angina pectoris, katechol-amin által előidézett szívaritmiák és magas vérnyomás esetében alkalmazzák, ahol a kóros állapotot fiziológiai okok, vagy gyógyszer (például izoproterenol) idézte elő. Az 1. példa szerint előállított vegyület ED50 (hatásos dózis) értéke 51 mg/kg-nak bizonyult. A vizsgálatokat kutyákon végeztük. A hatóanyagot intravénásán adtuk be. Az így kapott EDS0 érték megegyezik a propranolol által mutatott hatásos dózis értékével. Az EDS0 érték megállapítását az alábbiak szerint végeztük. 165583
