165583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(3-szubsztituált amino-2-hidroxipropoxi)-2-alkil-4-piranon-származékok előállítására
3 165583 4 Mindkét nembeli 7—12 kg-os kutyákat intravénásán 50 mg/kg dózisban Vinbarbitallal [Negwer (1971) 1501. sz.] érzéstelenítettünk. Az állatokat előzetesen (a femorális artériában) 2 mg/kg dózisú mekamilaminnal [Negwer (1971) 1555. sz.] kezeltük, majd a vérnyomást és a szívműködést folyamatosan regisztráltuk. 30 perccel a mekamilamin hozzáadása után 0,2 mg/kg izoproterenolt adtunk az állatoknak 15 percenként a femorális vénába. A szívműködés stabilizálódása után a vizsgálati anyagot adtuk be intravénásán, majd 15 perc után újabb izoproterenol beadására került sor. Amennyiben a szívműködés fokozódásának gátlása tapasztalható, folytatjuk 15 percenként az izoproterenol adagolását, mindaddig, amíg a kontroll állat szívműködés-sebességének 80%-át el nem- érjük. Egy-egy vizsgálati anyagból legalább három dózist adunk be. Az izoproterenol által előidézett tachikardia csökkentésének dózis függését grafikusan értékeljük és extrapolációval megállapítjuk az ED50 értékét. Az új vegyületeket különféle oráis, parenterális készítmények formájában, így tabletta, oldat szuszpenzió vagy emulzió formájában alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények előállításához ismert technikát és ismert hígítóanyagot, vagy vivőanyagot használunk. Az alkalmazott dózis értéke célszerűen 1—40 mg között van, függően a beteg állapotától, korától. Az I általános képletű új pirazol-szérmazékokat az A reakcióvázlatban feltüntetett reakció szerint állíthatjuk elő. Valamely II általános képletű l,3-diszubsztituált-l,2-pirazolin-5-on-t egy III általános képletű epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatva, egy IV általános képletű epoxidot kapunk. A reakciót megkönnyíti nyomokban jelenlevő lúgos katalizátor használata, erre a célra célszerűen piperidint, piperidinhidrokloridot, piridint vagy egyéb heterociklusos nitrogéntartalmú bázist alkalmazunk. A kapott nyers terméket vizes alkáliliidroxiddal rázzuk össze, Az epiklórhidrint a kedvező oldószerhatás miatt célszerűen feleslegben alkalmazzuk. A reakciót szobahőmérsékleten, vagy max. 125 C° hőmérsékleten végezzük. A kapott IV általános képletű epoxidot egy H2NR 2 aminnal reagáltatva megkapjuk az I általános képletű pirazol származékot. Az amin-vegyületet célszerűen feleslegben, mégpedig 3—5-szörös mólarányban alkalmazzuk. Ebben az esetben a terméket kedvező hozammal állíthatjuk elő. A reakciót szobahőmérséklet és az oldat forrásának hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. A II általános képletű kiindulási vegyületek a szokásos módszerek szerint állíthatók elő. A reakciót célszerűen hőkezeléssel végezzük el. Az eljárást a következő példa illusztrálja. 2 Akiadáséit felel: a Közgazdasá 1. példa 5-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3--metil-1 -fenil-pirazol-dihidrokloridmetanolát. 5 5,22 g (30 mmól) 3-metil-l-fenil-l,2-pirazolin-5-ont-t 16,6 g (180 mmól) epiklórhidrint és két csepp piperidint 110C°-on 1,5 óra hosszat hőkezelünk. Az elegyet csökkentett nyomás alatt 10 bepároljuk, a maradékot benzolban felvesszük, majd szárazra pároljuk. A kapott olajos terméket 1/2 óra hosszat 45 ml 33% nátriumhidroxiddal rázzuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd beszárítjuk. A 15 maradékot kloroformban oldjuk és szilikagélen kromatografálva 2,6 g terc-butilaminnal visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, 2n sósavval extraháljuk, majd a vizes savoldatot szárazra pároljuk. 2o A maradékot metanol és etilacetát elegyébel többször átkristályosítva 1,98 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 195-197,5 C°. Analízis: C17 H 25 0 2 N 3 2HCl-CH 3 OH képletre: 25 számított: N = 10,29%, Cl = 17,38%, talált: N = 9,82%, Cl = 17,07%. Szabadalmi igénypontok: 30 1. Eljárás az I általános képletű pirazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiknak előállítására, ahol 35 R jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alku, Rt jelentése fenil-csoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó 3-6 szénatomos alkil-csoport, 40 azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű epoxi vegyületet -ahol R és Rí jelentése a fenti — egy H2 NR 2 képletű aminnal — ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, majd 45 a kapott vegyületet adott esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 5-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3-50 metil-1-fenil-pirazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-(2,3-epoxipropoxi)-3-metü-l-fenil-pirazolt terc-butilaminnal reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmény epiklórhidrint és két 55 csepp piperidint 110 C°-on 1,5 óra hosszat hőkezelünk. Az elegyet Rj és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti ismert módon, ismert segédanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnnyé készítünk ki. i és Jogi Könyvkiadó igazgatója 756379 - Zrínyi Nyomda
