165566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-halogénfenil-3-/2-azetidinil-etil/-2-imidazolidinon származékok előállítására - nyugtató
165566 Az V általános képletű szabad alkohol helyett a megfelelő acetátot is használhatjuk. Az V általános képletű amino-alkanolok előállítása célj áb ól 2-[ l-(fenil-karbamoil)-alkil-amino]-alkánkarbonsavésztereket alkálifém-hidriddel redukálunk. Az alkohol acetátját acilezéssel állítjuk elő. Az alkánkarbonsavésztereket Fontaneila leírása szerint (II Farmaco, Ed. Sei. 25, 542, 1970) állítjuk elő. A találmány szerint előállított termékek általában vízben mérsékelten, híg savakban és a szokásos szerves oldószerekben jól oldódó anyagok. Az új imidazolidinon-származékok erős gátló hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre. Példaképpen közöljük az új l-(m-klór-fenil)-3-[2-(3,3-dimetil-lazetidinil)-etil]-2-imidazolidinon-származék (A) néhány farmakológiai adatát, összehasonlítva az 1 -( m-klór-fenil)-3-(2-dimetilamino-etil)-2-imidazolidinonnal (imidolin) és klór-promazinnal (CPZ): 10 15 olaj emulzió) ,és 30 ml dimetil-formamid elegyéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd hozzáadunk 4,5 g 3,3-dimetill-(2-klór-etii)-azetidint. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig ismét keverjük, utána 5 óráig 80-85 C°-on melegítjük. A sókat leszűrjük és az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 8 ml 18% HCl-val és 16 ml vízzel, és éterrel extraháljuk.. A vizes oldatot 15%-os nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist lepárolva a maradékot petroléterrel elporítjuk. Kitermelés: 7,24 g. Olvadáspont 84-85 C (hexánból). A hidroklorid olvadáspontja 191-192 C°. A hidroklorid előállítására a szabad bázist egyenértéknyi mennyiségű 18%-os vizes sósavoldattal reagáltatjuk, majd a vizet lepároljuk. Imidolin CPZ 20 2 ~ 3 - Példa LDS0 patkány, mg/kg i. p. 200 CR2 (ED S0 patkány mg/kg i. p.) 0,25 CR (ED 50 patkány, mg/kg i. p.) 0,50 Apomorfin-hányás (EDS0 kutya, gamma/kg i. p.) < 50 200 120 2,5 0,96 25 5-10 3,95 250 1000 30 A CR és CR2 jelölések az elsődleges, illetve másodlagos feltételes válaszreakció gátlási próbáira vonatkoznak L. Cook és munkatársai (Ann. N. Y. Acad. Sei. 66, 740, 1957) módszere szerint, 35 Maffii és munkatársai módosításával (J. Pharm. Pharmacol. 11, 129, 1959). Az apomorfin-hányás próbát kutyán G. Chen és munkatársai módszerével (J. Pharm Exptl. Therap. 98, 245, 1959) végezzük el. Ezek a paraméterek igen fontosak 40 nyugtatók jellemzéséhez és így a kapott eredmények nagyon jelentősek, mivel az új származék nagy fölényét mutatják. A feltételes viselkedésre kifejtett specifikusabb 45 hatás és a kifejezettebb hányás-elleni hatás mellett az A vegyület más kedvező jellemzővel is rendelkezik, összehasonlítva a klór-promazinnal, szív- és érrendszerre gyakorolt mellékhatásai sokkal enyhébbek, a klór-promazin dózisszintjének 50 csak 5-10-szeresével hozható létre azonos hatás. A következő példák részletesen leírnak néhány jellemző találmány szerinti vegyületet és az előállításukra szolgáló eljárásokat. 55 1. példa l-(m-Klór-fenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l-azetidinil)-etil]-2-imidazolidinon Az előző példa szerint eljárva és meghatározott 3,3-dialkil-l-(2-klór-etil)-azetidint használva a következő vegyületeket állítjuk elő: 2) l-(m-klór-fenil)-3-[2-(3,3-dipropil-l-azetidinil)etil]-2-imidazolidinon, olvadáspont 100-102 C°: kiindulási vegyületek: l-(m-klór-fenil)-2-imidazolidinon és 3,3-dipropil-l-(2-klór-etil)-azetidin. 3) l-(m-klór-fenil)-3-[2-(3,3-dibutü-l-azetidinil)etil]-2-imidazolidinon, olvadáspont 85 C°, kiindulási vegyületek: l-(m-klór-fenil)-2-imidazolidinon és 3,3-dibutil-l-(2-klór-etil)-azetidin. 4. példa l-(m-Klór-fenil)-4-metil-3-[2-(3,3-dipropil-l-azetidinil)-l-metil-etil]-2-imidazolidinon 7 g 3-(2-klór-l-metil-etil)-l-(m-klór-fenil)4-metil-2-imidazolidinon és 100 ml vízmentes benzolban oldott 10 g 3,3-dipropil-azetidin elegyét bombacsőben 8 óráig 150-160 C°-on melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük, vizes nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteg lepárlása után kapott maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluensként 8% metanolt tartalmazó kloroformot használva. Kitermelés 8,6 g. Forráspont 220 C°/0,5 Hgmm. 5. példa l-(p-Klór-fenü)-4-metil.3-[2-(3,3-dipropil-l-azetidinil)-l-metil-etil]-2-imidazolidinon 30 ml dimetil-formamidban oldott 5 g 1 -(m-klór-fenil)-2-imidazolidinont szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,5 g 50% nátriumhidrid (ásványi 65 60 A 4. példában használt 3-(2-klór-l-metil-etil)-l(m-klór-fenil)-4-metil-2-imidazolidinon helyett 3 -(2-klór-l-metil-etil)-l-(p-klór-fenil)-4-metil-2-imidazolidinonból kiindulva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. Forráspont 160 C°/0,6 Hgmm. 2
