165566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-halogénfenil-3-/2-azetidinil-etil/-2-imidazolidinon származékok előállítására - nyugtató
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG «^^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VII. 25. Olaszország-i elsőbbsége: 1972. VII. 26. (27404 A/72) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1975. XII. 31. (LE-717) 165566 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/00 Feltalálók: Fontanella Luigi vegyész, Maffii Giulio gyógyszerész, Milánó, Olaszország .Tulajdonos: Gruppo Lepetit S. p. A., Milánó, Olaszország Eljárás l-halogénfenil-3-(2-azetidinil-etil)-2-imidazolidinon-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új I általános képletű 1 -halogénfenil-3-(2-azetidinü-etü)-2-imidazolidinon-származékok — mely képletben R és Rt egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkílcsoportot, R2 és R 3 1—4 szénatomos alkílcsoportot X pedig halogénatomot jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására vonatkozik. A korábbi szakirodalomban megtalálható imidazolidinon-származékok egyik nitrogénatomjához árucsoport, másik nitrogénatomjához pedig amino-kisszénatomszámú alkUcsoport kapcsolódik. A 62/4312 számú délafrikai szabadalmi leírás olyan imidazolidinon-származékokat ír le, melyekben az aminocsoport la általános képletű csoportot jelent, ezen utóbbiban az R4 és R s szubsztituens kisszénatomszámú alkilcsoporton kívül nitrogénatommal összetartott 5-7 tagú heterociklusos gyűrűnek is megfelelhet. W.B.Wright és munkatársai (J.Med. Chem. 9, 852, 1966) a fenti délafrikai szabadalmi leírásban leírt vegyületek sorozatán elvégzett farmakológiai vizsgálatok eredményeit írják le, kiemelik az l-(m-klór-fenü)-3-(2-dimetilamino-etil)-2-imidazolidinont (imidolin) mint a biológiai szempontból legtöbbet ígérő vegyületet. Meglepő módon azt találtuk, hogy azetidin-gyűrű bevitele az irodalomban leírt vegyületeknél sokkal aktívabb imidazolidinon-származékhoz vezet. A találmány szerinti vegyületek előállításának alapját Wright leírása képezi (J.Med. Chem. 9, 852, 1966). Esetünkben egy II általános képletű imidazolidinont egy III általános képletű beta-halogénetil-azetidin-származékkal alkilezünk, a fenti általános képletekben 5 R, RL R2, R 3 és X a fentiekben megadott jelentésű és a halogén bróm- vagy klóratom. Az alkilezés körülményei azonosak az idézett közleményben leírtakkal. A III általános képletű azetidin-származékokat E. Testa és munkatársai 10 (Liebigs Ann. Chem. 635, 119, 1960) leírása szerint állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek előállításának másik módszere szerint egy IV általános képletű imidazolidinon-származékot egy azetidinnel reagáltatunk az 1. reakcióvázlat sze-15 tint, ahol R, Rx, R 2 , R 3 és X a fentiekben megadott jelentésű és a halogén klór-, bróm- vagy fluoratom lehet. A használt azetidineket E. Testa és munkatársai leírása szerint (Liebigs Ann. Chem. 633, 56, 1960) állítjuk elő. A IV általános 20 képletű halogénetíl-imidazolidinon-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy V általános képletű 2-(2-fenilamino-etil-arnino)-alkanolon foszgén segítségével gyűrűzárást hajtunk végre, amit a kapott nyers termék lúgos hidrolízise követ, majd az így 25 keletkezett vegyületet tionü-halogeniddel reagáltatva a hidroxilcsoportot halogénatommal helyettesítjük a 2. reakcióvázlat szerint, ahol R, Rí, R2 , R 3 és X a fentiekben megadott jelentésű. A sók a szabad bázist egy megfelelő savval 30 reagáltatva állíthatók elő. 165566
