165558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta16 - 5alfa-bróm- 6béta-fluor-pregnánszármazékok előállítására
3 165558 4 hetők a találmány szerinti eljárással elérhető nagy termelési hányadok is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 5a-foróm-6'/?-fluor-3^-hidroxi-16-pregnén-20-on-3^acetát Egy polietilén-reaktorba beadagolunk 8 ml —70 C° hőmérsékletre lehűtött vízmentes fluorhidrogénsavat i(0,4 mól), valamint 12 ml tetrahidrofuránt és 40 ml diklór-metánt, majd ehhez az elegyhez hozzáadunk 1,6 g (0,0055 mól) 1,3--dibróm-5,5-dimetil-hiidantoint és 3,56 g (0,01 mól) 3/?-hidroxi-5,16-pregnadién-1 20-on-3-acetátot. Ezután a reaktorban levő elegyet 0,5 óra hosszat keverjük—70 C° és—^50 C° közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vizes 20%os ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az elkülönített kloroformos kivonatot vizes nátriumszulfit-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 4,5 g nyers terméket kapunk, amelyet metanolból történő- átkristályosítással tisztítunk. Így 3,2 g 5a^bróm-6^-fluor-3!/?-4hidroxi-16-pregnén-n20-on-3^acetátot kapunk, 182—184 C°-on olvadó, kromatográfiailag tiszta termék alakjában; [a]21 o = = —29,4° (1%, kloroformban); lmax . (metanolban): 238 nm, E}°£m 213 Elemzési adatok: a C2 3H320 3 BrF képlet alapján számított: C: 60*66%; H: 7,08%; talált: C: 60,54%; H: 7,12%. 2. példa: 5a-bróm-6^-fluor-3^-hidroxi-16-pregnén-20-on-3-acetát ; A 3/?-hidroxi-5,16-pregnadién-20-on-3-acetát brómfluorozási reakcióját az 1. példában leírttal egyező módon folytatjuk le, csupán azzal az eltéréssel, hogy a reakcióhőmérsékletet —10 C° és —20 C° között tartjuk és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten fél óra hosszat reagáltatjuk. Így a leírt módon történő feldolgozás után 3,1 g 5a-bróm-6^-fluor-3^hidroxi-16-pregnén-20-on-3-acetátot kapunk, az 1. példa termékével egyező minőségben. 3. példa: 5a-bróm-6-^fluor-3l/J-hidroxi-16-pregnén-20-on^ -3-acetát Az 1. példában leírthoz hasonló módon folytatjuk le a 3/?-hidroxi-5,16-pregnadién-20-on-3--acetát brómfluorozási reakcióját, de azzal az eltéréssel, hogy a brómozószerként szereplő 1,3--dibróm-5,5-dimetil-hJdantoint kisebb mennyiségben, mégpedig 1,43 g (0,005 mól) mennyiségben alkalmazzuk és a reakciót —5 C° és +5 C° közötti hőmérsékleten fél óra hosszat folytatjuk. Így 2,7 g 5a-bróm-61/?-fluor-3/?-hidroxi-16-pregnén-20-on-3-acetátot kapunk, az 1. példa termékével egyező minőségben. 4. példa: 5a-bróm-6-/Jfluor-3'1 (?-hidroxi-16-pregnén-20-on-3-acetát Egy polietilén-reaktorba beadagolunk 3,56 g (0,01 mól) 3/?-hidroxi-5,16-pregnadién-20-on-3--acetátot, majd 40 ml kloroformot öntünk hozzá és az elegyet keverés közben lehűtjük —20 C° és —40 C° közötti hőmérsékletre. Ezután 4 ml (0,15 mól) 60%-os vizes fluorhidrogénsav-oldatot és 1,6 g (0,0055 mól) l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantöint adunk hozzá, majd az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. A kapott nyers reakcióterméket az 1. példában leírt módon elkülönítjük és átkriístályosítjuk. Így 3,1 g 5a-bróm-6; ) 5-fluor-3/S'-hidroxi-16-pregnén-20-on-3-acetátot kapunk, amely 180—183 C°-on olvad; [a]20 D = — 30,4° (1%, kloroformban); lmax- (metanolban): 238 nm, Ej1 ^ 202. 5. példa: 5a-bróm-6-^fluor-3i/?-hidroxi-16-pregnén-20-on-3-acetát Egy polietilén-reaktorba beadagolunk 2 rnl 80%-os vizes fluor-hidrogénsav-oldatot, majd a reaktor tartalmát —20 C° hőmérsékletre hűtjük, 1,52 g N-bróm^acetamid 40 ml diklÓMnetánnal készített oldatát, majd 3,56 g 3i/?-hidroxi-5,16--pregnadién-20-on-3-acetátot adunk hozzá és a reaktor tartalmát —10 G° és —20 C° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott, nyers reakcióterméket elkülönítjük és az 1. példában leírt módon kristályosítjuk. 3,0 g 5a-bróm-ö/?-fluo:r-3/?-hidroxi-16-pregnén-20-on-3-acetátot kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai megegyeznek a 4. példában leírtakkal. 6. példa: • 5a-bróm-6i Ő-fluor-3i/5-hidroxi-16-pregnén-20-on-55 -3-acetát A 3/?-hidroxi-5,16-pregnadién-20-on-3-acetát brómfluorozási reakcióját az 1. példában leírt módon hajtjuk végre, de azzal az eltéréssel, 60 hogy 8 ml 48%-os vizes fluor-hidrogénsav-oldatot és az 1. példában megadottnál kisebb menynyiségű (1,43 g, 0,005 mól) brómozószert alkalmazunk, a reakciót pedig 0 C° és —10 G° közötti hőmérsékleten 4 óra hosszat folytatjuk. 65 Ily módon 2,9 g 5a-bróm^6'/?-fluor-3/?-hidroxi-16-10 15 20 25 45 60 65 2
